雷帕霉素通过抑制Th17细胞分化减轻LPS诱导的小鼠急性肺损伤

发布时间：2017-07-28 09:15

  本文关键词：雷帕霉素通过抑制Th17细胞分化减轻LPS诱导的小鼠急性肺损伤

  更多相关文章： 急性肺损伤 急性呼吸窘迫综合征 Th17细胞 雷帕霉素

【摘要】：研究背景和目的ALI/ARDS是各种肺内外致病因素导致的肺泡上皮细胞和血管内皮细胞损伤进而引起的急性、进行性缺氧性呼吸衰竭综合征。是呼吸科的危急重症,死亡率长期居高不下。大量炎症介质释放和中性粒细胞激活介导的肺组织不同程度损伤被认为是发病的中心环节。然而,以抗炎治疗为出发点的多项临床实验并未收到预期中改善ALI/ARDS患者预后的结果。生理情况下,中性粒细胞主要存在于骨髓中,且半衰期短。ALI/ARDS时肺组织内中性粒细胞的募集和活化需要趋化因子和促炎因子的持续驱动。免疫应答作为机体抵御损伤的第一道防线,启动时间更早,认为是触发炎症反应的扳机。Th17细胞作为适应性免疫应答的效应细胞,可通过分泌IL-17等细胞因子募集和活化中性粒细胞,其介导的抗炎免疫应答可能是ALI/ARDS等炎性疾病发生发展的的初始动力和关键环节。据此,本研究拟探讨Th17细胞在ALI/ARDS中的活化特点和可能的调控方式,为ALI/ARDS的治疗寻找新的切入点。1方法1.收集ARDS患者外周血标本和临床资料,测定各组患者血浆Th17系细胞因子IL-17和IL-22的水平。2.分别用野生型小鼠和IL-17-/-鼠构建ALI动物模型,明确Th17细胞的活化特点,并比较两种小鼠肺组织病理学改变和BALF炎症因子表达等指标。3.雷帕霉素干预野生型小鼠构建的ALI动物模型,通过检测核转录因子和相关蛋白的表达,探讨Th17细胞的调控机制。结果1.ARDS患者早期即有外周血IL-17和IL-22显著增高,且死亡者一直保持着高水平的Th17细胞系因子分泌。2.IL-17-/-鼠BALF内中性粒细胞数量减少,MPO水平降低,肺组织炎症程度减轻。3.ALI模型鼠中,Th17细胞的诱导性增殖主要发生在建模后第二天。IL-17在建模后6小时即有显著升高,且后期持续高表达。IL-22的表达高于IL-17数倍,与STAT3形成正反馈环路。4.雷帕霉素对急性肺损伤小鼠具有保护作用。体内外实验表明,这一保护作用并非通过增强抑炎力量—促进Treg细胞增殖实现的。5.遏止Th17细胞的分化,抑制Th17细胞介导的免疫应答是雷帕霉素发挥对ALI小鼠保护作用的可能机制。6.雷帕霉素抑制Th17细胞分化的机制可能为:通过m TORC1-S6K1通路上调SOCS3抑制STAT3分子磷酸化和促进Gfi1表达阻止RORγt核转位。结论1.Th17系因子在ARDS患者表达上调;Th17细胞在ALI动物模型分化增殖增加;完全剔除IL-17的作用可削弱中性粒细胞性炎症。上述结果揭示Th17细胞介导的免疫应答参与ALI/ARDS的发病,是募集中性粒细胞的动力。2.雷帕霉素对ALI小鼠的保护作用是通过削弱Th17细胞介导的促炎反应,而非增强Treg细胞介导的抑炎反应。3.雷帕霉素调控Th17细胞分化的机制涉及m TORC1-S6K1通路介导的核转录因子STAT3和RORγt表达的调节,主要依靠SOCS3和Gfi1完成。
【关键词】：急性肺损伤 急性呼吸窘迫综合征 Th17细胞 雷帕霉素
【学位授予单位】：重庆医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R563.8
【目录】：

• 英汉缩略语名词对照4-5
• 中文摘要5-8
• 英文摘要8-12
• 前言12-15
• 第一部分 Th17细胞在ARDS患者的活化状况分析15-23
• 1 材料与方法15-18
• 2 结果18-21
• 3 讨论21-23
• 第二部分 Th17细胞在ALI小鼠模型中的活化特点23-43
• 1 材料与方法23-31
• 2 结果31-41
• 3 讨论41-43
• 第三部分 雷帕霉素通过抑制Th17细胞分化削弱LPS诱导的急性肺损伤43-64
• 1 材料与方法43-52
• 2 结果52-62
• 3 讨论62-64
• 全文总结64-66
• 参考文献66-72
• 文献综述72-85
• 参考文献79-85
• 致谢85-86
• 攻读博士期间科研成果简介86

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本文编号：583316