慢性阻塞性肺疾病患者血清可溶性髓样细胞触发受体-1、肿瘤坏死因子-α与白介素-6的检测及意义

发布时间：2017-08-02 17:25

  本文关键词：慢性阻塞性肺疾病患者血清可溶性髓样细胞触发受体-1、肿瘤坏死因子-α与白介素-6的检测及意义

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【摘要】：研究背景及目的慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)是一种常见的气流受限性呼吸系统疾病,其气流受限通常呈进行性发展,伴有吸入有害气体或颗粒后形成的慢性气道炎症反应。临床主要表现为呼吸困难和慢性咳嗽、咳痰。随着人口的老龄化、缺血性心脏病和感染性疾病死亡率的下降以及吸烟人口的增多,慢阻肺的死亡率逐年增高。世界卫生组织调查数据显示,2012年全球共有310万人死于慢阻肺,占全球总死亡人数的5.6%,慢阻肺成为2012年全球第3大死因；据全球疾病负担项目估计,到2020年,慢阻肺仍将占据全球死因第3位。与死亡率相应的还有慢阻肺带来的巨大经济和社会负担。2016年GOLD数据显示,欧盟居民呼吸道疾病花费占整个医疗支出的6%,而其中慢阻肺相关费用占据了整个呼吸道疾病花费的56%。同时中国慢阻肺的形势也不容乐观。2007年的一份调查数据显示,在北京、天津、上海、广州等7个地区40岁及以上人群中慢阻肺患病率已达8.2%,其中男性的患病率甚至已达12.4%。炎症在慢阻肺的发生、发展中占有重要地位。长期反复吸入有害气体或颗粒后,慢阻肺患者呼吸道形成慢性炎症反应,这可能与患者的基因易感性有关。参与炎症反应的炎症细胞主要是CD8+T细胞、中性粒细胞和巨噬细胞。这些细胞在慢性刺激下释放大量多种炎症介质和蛋白酶,造成局部组织损伤,局部组织反复损伤、修复,气道重塑,导致不完全可逆的气流受限。同时局部炎症介质通过肺循环进入外周,伴或伴有肺外合并症。外周血中这些炎症介质与患者病情严重程度存在一定相关性,目前研究较多的有CRP、TNF-a和IL-6、Fbg等,但这些炎症介质都存在特异性或敏感性欠佳的问题,为此,本研究试图探讨敏感性、特异性表现更为出色的慢阻肺炎症标志物。髓样细胞触发受体(TREMs)是一类主要由髓样细胞表达的跨膜免疫球蛋白超家族受体,不同组织细胞TREM的表达程度各不不同。目前研究发现TREM主要有TREM-1、 TREM-2、TLT-1和TLT-2四个亚型,每种亚型起着独特的病理生理作用,同一种细胞可表达多种TREM,其中TREM-1是炎症相关性疾病研究的热点。2000年Bouchon等发现了一种新型细胞受体TREM-1, TREM-1主要表达在单核细胞、中性粒细胞等髓样细胞膜表面,基因位于人体6p21染色体。研究发现TREM-1可协同TLR、NLR等模式识别受体识别并结合病原体相关模式分子(如革兰氏阴性细菌、革兰氏阳性细菌、真菌的相关分子),启动机体固有免疫反应,引起中性粒细胞释放髓过氧化物酶和一氧化氮,激发中性粒细胞、单核细胞表面粘附分子表达增加,TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、MCP-1等细胞因子释放,局部炎症反应放大。同时研究表明,革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌和真菌的细胞成分、脂多糖、CpG寡脱氧核苷酸等可引起中性粒细胞、单核细胞等髓样细胞表面TREM-1表达上调,金属基质蛋白酶作用于细胞膜上的TREM-1,形成可溶性TREM-1 (sTREM-1), sTREM-1存在于血清、胸腔液、腹腔液、脑脊液等多种人体体液中。由于髓样细胞膜表面TREM-1在受到病原体成分刺激后表达上调,早期针对TREM-1的研究大都聚焦在脓毒血症、肺炎、腹膜炎、脑膜炎等感染性疾病方面,并将sTREM-1视为一项感染标志物。近期有研究发现,TREM-1在银屑病、类风湿性关节炎、炎症性肠病等一些非感染性疾病患者体内也升高。越来越多研究发现,TREM-1与呼吸系统疾病有着紧密的联系。TREM-1除了在髓样细胞膜表面有大量表达,在呼吸道上皮细胞的也有表现,TREM-1与TREM-2、DAP-12一起对气道炎症、气道反应性和气道通透性起着调节作用。Radsak等发现稳定期慢阻肺患者体内sTREM-1水平明显高于吸烟者与健康人群,并与慢阻肺患者的肺功能呈明显正相关。随后研究发现,不仅稳定期慢阻肺患者血清sTREM-1水平升高,急性加重期比稳定期sTREM-1水平更高,sTREM-1可作为慢阻肺急性加重的一个标志物,提示TREM-1可能参与慢阻肺的发生发展。本研究试图探讨sTREM-1对慢阻肺病情严重程度的评估作用,同时分析sTREM-1与其他血清炎症因子之间的相关性,进一步了解TREM-1在慢阻肺的发生、发展中的作用,为慢阻肺的病情评估与治疗提供新思路。第一章慢阻肺患者血清sTREM-1的检测及临床意义[目的]探讨sTREM-1对慢阻肺患者病情的评估、细菌感染的评估判断价值。[方法]1、研究对象慢阻肺急性加重组：2015年1月～2015年8月随机选取我院呼吸科住院部慢阻肺急性加重期患者60例,其中男性48例,女性12例,平均年龄63.45±9.77岁。①诊断标准符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013修订版)》；②入院前未使用糖皮质激素类药物；③排除肺部以外的感染；④排除肺结核；⑤排除肿瘤、风湿免疫性疾病等；⑥排除终末期心、肺、肝、肾疾病。慢阻肺稳定期组：同期选取门诊稳定期慢阻肺患者101例,其中男性77例,女性24例,平均年龄62.91±8.96岁。性别年龄同急性加重期慢阻肺组相匹配。纳入、排除标准同急性加重期组,入组前2个月内无急性发作。健康对照组：同期随机选取体检中心健康查体者81例作为对照组,其中男性61例,女性10例,平均年龄62.25±8.79岁。排除感染性、非感染性全身炎症疾病、肿瘤、风湿免疫性疾病及终末期心肺肝肾疾病。2、临床指标测定血清学指标测定：采集三组研究对象空腹静脉血,离心后取上层清液。sTREM-1采用酶联免疫吸附法进行测定,hs-CRP采用免疫比浊法进行测定。CAT评分测试：慢阻肺急性加重期组与稳定期组患者均填写慢阻肺评估测试(CAT),记录测试分数。其他临床指标：记录患者肺功能、动脉血气、血常规、痰培养与过去一年急性加重次数等资料。3、统计学方法应用SPSS20.0软件统计分析。计量资料以均数±标准差表示,两组间均数比较采用两独立样本t检验,多组间均数比较采用单因素方差分析；计数资料以构成比表示,组间比较采用χ2检验。相关性分析采用Pearson检验。多因素相关分析采用多元线性回归。p0.05为差异有统计学意义。[结果]1、急性加重期慢阻肺组血清sTREM-1水平显著高于稳定期慢阻肺组和健康对照组(165.96±39.09pg/ml比113.2±31.5pg/ml比83.8±17.9pg/m1),三组间差异有统计学意义(F=130.452,p=0.000),两两比较差异均有统计学意义(p0.05)。2、急性加重期慢阻肺组白细胞计数、hs-CRP浓度分别为(11.13±2.59)×109/L、14.72±3.20mg/L1；稳定期慢阻肺组白细胞计数、hs-CRP浓度分别为(8.03±1.70)×109/L、3.12±1.93mg/L；健康对照组白细胞计数、hs-CRP浓度分别为(7.19±1.40)×109/L、2.01±0.87mg/L。急性加重期组患者白细胞计数、hs-CRP浓度显著高于稳定期慢阻肺组和健康对照组(p0.05),且两两比较差异均具有统计学意义(p0.05)。3、急性加重期慢阻肺组血清sTREM-1、 hs-CRP水平与FEV1%pred呈显著负相关(r=-0.579,p=0.000；r=-0.291,p=0.003)；稳定期慢阻肺组血清sTREM-1、 hs-CRP水平与FEVl%pred也呈显著负相关(r=-0.472,p=0.000；r=-0.350,p=0.006)。4、急性加重期慢阻肺组血清sTREM-1、hs-CRP水平与CAT评分呈正相关(r=0.629,p=0.000；r=0.513,p=0.000)；稳定期慢阻肺组血清sTREM-1、hs-CRP水平与CAT评分也呈显著相关(r=0.507,p=0.000；r=0.396,p=0.000)。5、急性加重期慢阻肺组血清sTREM-1、hs-CRP水平与Pa02呈负相关(r=-0.658,p=0.000；r=-0.438,p=0.000)；稳定期慢阻肺组血清sTREM-1与Pa02也呈显著负相关(r=-0.439,p=0.000),hs-CRP水平与Pa02无显著相关(r=-0.156,p=0.120)。6、急性加重期慢阻肺组内,痰培养阳性组血清sTREM-1水平显著高于痰培养阴性组(196.60±34.1lpg/m1比144.07±25.43pg/m1),差异有统计学意义(t=-6.838,p0.05)。取痰培养阴性组和阳性组做ROC曲线,sTREM-1、hs-CRP和WBC在ROC曲线下面积分别为0.917(95%CI：0.845-0.988,p0.05)、0.802(95%CI：0.687-0.918,p0.05)、0.895(95%CI：0.819-0.972,p0.05)[结论]1、慢阻肺患者血清sTREM-1水平普遍较高,尤其急性加重期患者。2、慢阻肺患者血清sTREM-1与FEV1%pred、CAT评分显著相关,提示sTREM-1具有评估慢阻肺病情的潜在价值。3、慢阻肺患者血清sTREM-1与Pa02具有显著相关性,提示sTREM-1可作为慢阻肺患者缺氧标志物。4、慢阻肺患者急性加重期sTREM-1升高具有诊断细菌感染的潜在价值。第二章慢阻肺患者血清sTREM-1与TNF-α,IL-6的相关性研究[目的]探讨慢阻肺患者血清sTREM-1与TNF-α、IL-6的相关性[方法]1、研究对象(见第一章)2、指标测定：TNF-α、IL-6采用酶联免疫吸附法测定。其余指标见第一篇。3、统计学方法应用SPSS20.0软件统计分析。计量资料以均数±标准差表示,两组间均数比较采用两独立样本t检验,多组间均数比较采用单因素方差分析；计数资料以构成比表示,组间比较采用χ2检验。相关性分析采用Pearson检验。多因素相关分析采用多元线性回归。p0.05为差异有统计学意义。[结果]1、急性加重期慢阻肺组血清TNF-α、IL-6浓度分别为131.17±29.56pg/ml、72.74±13.07pg/ml；稳定期慢阻肺组血清TNF-α、IL-6浓度分别为46.91±11.OOpg/m1、31.55±7.21pg/ml；健康对照组血清TNF-α、IL-6浓度分别为22.66±4.92pg/m1、10.77±2.37pg/ml。急性加重期组患者血清TNF-α、IL-6显著高于稳定期慢阻肺组和健康对照组(p0.05),且两两比较差异具有统计学意义(p0.05)2、急性加重期慢阻肺组血清TNF-α、IL-6水平与FEV1%pred呈显著负相关(r=-0.300,p=0.002；r=-0.418,p=0.000)：稳定期慢阻肺组血清TNF-α、IL-6水平与FEV1%pred也呈显著负相关(r=-0.392,p=0.002；r=-0.407,p=0.001)。3、急性加重期慢阻肺组血清TNF-α、IL-6水平与CAT评分呈正相关(r=0.370,p=0.004：r=0.358,p=0.005)；稳定期慢阻肺组血清TNF-α、IL-6水平与CAT评分也呈显著负相关(r=0.327,p=O.001；r=0.398,p=0.000)。4、急性加重期慢阻肺组血清TNF-α、IL-6水平与Pa02呈负相关(r=-0.414,p=O.001；r=-0.275,p=0.033)；稳定期慢阻肺组血清TNF-α、IL-6水平与Pa02也呈显著负相关(r=-0.277,p=0.005；r=-0.408,p=0.000)5、慢阻肺患者血清sTREM-1水平与TNF-α、IL-6均呈显著正相关(r=0.770,p=0.000；r=0.786,p=0.000)。6、慢阻肺患者血清sTREM-1水平相关因素回归分析显示,TNF-α、 IL-6、hs-CRP和WBC均与sTREM-1呈独立正相关(β=0.315,P0.05；β=0.451,P0.05；β=0.250,P0.05;β=0.377,P0.05)。[结论]1、慢阻肺患者血清TNF-α、IL-6水平普遍较高,尤其急性加重期患者。2、慢阻肺患者血清TNF-α、IL-6与FEV1%pred、CAT评分有一定相关性,提示TNF-α、IL-6具有评估慢阻肺患者病情的潜在价值。3、慢阻肺患者血清sTREM-1与TNF-α、IL-6均升高,且呈独立正相关,提示慢阻肺患者sTREM-1与TNF-α、IL-6可能在同一炎症通路上参与慢阻肺的发生发展。
【关键词】：慢性阻塞性肺疾病 可溶性髓样细胞触发受体-1 肺功能 CAT评分 缺氧细菌感染 慢性阻塞性肺疾病 可溶性髓样细胞触发受体-1 肿瘤坏死因子-α 白介素-6
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R563.9
【目录】：

• 中文摘要3-9
• ABSTRACT9-18
• 前言18-23
• 参考文献20-23
• 第一章 慢性阻塞性肺疾病患者血清可溶性髓样细胞触发受体-1的检测及临床意义23-41
• 1.1 材料与方法23-28
• 1.2 结果28-32
• 1.3 讨论32-38
• 1.4 结论38
• 参考文献38-41
• 第二章 慢性阻塞性肺疾病患者血清可溶性髓样细胞触发受体-1与TNF-α、IL-6的相关性研究41-55
• 2.1 材料与方法41-45
• 2.2 结果45-48
• 2.3 讨论48-52
• 2.4 结论52
• 参考文献52-55
• 攻读学位期间成果55-56
• 中英文名词对照与缩写56-57
• 致谢57-58

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