HB-EGF在支气管哮喘平滑肌重塑中的作用及相关机制研究

发布时间：2017-08-09 11:26

  本文关键词：HB-EGF在支气管哮喘平滑肌重塑中的作用及相关机制研究

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【摘要】：气道平滑肌(ASM)重塑是支气管哮喘气道重塑的核心病理改变,主要表现为ASM细胞的增殖肥大、迁移以及分泌多种促炎因子参与免疫调节。其中,ASM细胞的迁移行为主要表现为局部气道组织的ASM细胞在ASM细胞层内和向气道内膜层的迁移以及循环中的CD34+平滑肌前体细胞向气道组织的迁移,其启动机制目前仍不甚明了。肝素结合表皮生长因子(HB-EGF)是哮喘气道重塑过程中重要的信号介质,对气道炎性细胞和组分细胞具有强大的促进增殖和迁移的作用。多项研究表明HB-EGF与ASM层增厚密切相关,并且能够作为ASM细胞增殖的生物标志物。我们先前的研究也证实HB-EGF能够通过促进ASM细胞增殖而加速ASM的重塑进程。本研究试图进一步探索HB-EGF是否也可以通过诱导ASM细胞迁移而参与ASM重塑过程。 我们以哮喘气道重塑小鼠模型为研究对象,结合气道滴注小鼠HB-EGF重组蛋白、平滑肌祖细胞尾静脉过继回输以及体外趋化实验等技术以期阐述HB-EGF在ASM细胞迁移中的作用。我们发现：1)在体外,HB-EGF能够诱导ASM细胞迁移,且随着HB-EGF浓度升高,这一促迁移效应更为显著。使用EGFR选择性阻断剂或p38选择性抑制剂能够显著抑制这一迁移过程,而ERK1/2选择性抑制剂则无明显阻断作用,因此,HB-EGF能够通过激活EGFR/p38信号通路,诱导ASM细胞迁移。2)体外培养平滑肌祖细胞,Vivotrack680标记后通过尾静脉回输哮喘模型小鼠体内,同时气道滴注小鼠HB-EGF蛋白,并予以OVA雾化攻击。我们发现平滑肌祖细胞明显向气道组织聚集,提示HB-EGF能够诱导循环中的平滑肌祖细胞向气道组织定向迁移。综上,我们的研究表明HB-EGF能够促进哮喘模型小鼠ASM层的重塑,其可能机制为促进肺组织内ASM细胞迁移及诱导外周血平滑肌祖细胞向气道组织定向迁移两种方式。
【关键词】：气道平滑肌 平滑肌祖细胞 HB-EGF 支气管哮喘
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R562.25
【目录】：

• 致谢5-6
• 中文摘要6-8
• Abstract8-10
• 缩略词表10-12
• 目次12-13
• 引言13-18
• 材料和方法18-31
• 1 主要材料18-19
• 2 主要方法19-31
• 结果31-40
• 1 反复持续OVA雾化攻击导致致敏小鼠气道平滑肌层增厚及气道HB-EGF表达上调,两者呈正相关31-33
• 2 HB-EGF参与慢性哮喘小鼠ASM重塑过程33
• 3 在体外,HB-EGF可诱导ASM细胞迁移33-35
• 4 HB-EGF诱导的ASM细胞迁移是由p38介导的35-37
• 5 HB-EGF可诱导平滑肌祖细胞向气道组织迁移37-40
• 讨论40-44
• 结论44-45
• 参考文献45-52
• 综述52-87
• 参考文献77-87
• 作者简历及在学期间所取得的科研成果87-88

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本文编号：645069