Hedgehog信号通路介导的TGF-β1在百草枯肺纤维化中的作用

发布时间：2017-08-10 07:08

  本文关键词：Hedgehog信号通路介导的TGF-β1在百草枯肺纤维化中的作用

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【摘要】：背景：百草枯(paraquat, PQ),其化学名称为1-1-二甲基-4-4-联吡啶阳离子盐,国内商品名为克芜踪,俗称“一扫光”,为联吡啶类除草剂,与土壤接触后可以迅速灭活,因其在国内价格便宜,使用方便,除草效果好于其他除草剂,故被广泛应用。百草枯在国内相对容易获得,且百草枯包装在前期并无剧毒且不可饮用的提示,后期包装仅有中毒后治疗困难的提示,并无中毒后死亡率极高的提示,且国内包装中并未如欧美国家在其中添加催吐剂,故每年口服中毒或皮肤接触中毒的人数仍居高不下,其中毒引起的病死率很高,国外报道为40%-50%,而国内个别报道高达80%以上。百草枯误用后的致死剂量小,血液中百草枯浓度与预后呈负相关,吸收后可迅速分布于肺、肝、肾、甲状腺及神经系统,可引起多器官功能衰竭,但主要集中于肺部,所以中毒后肺损伤最为突出,可引起早期严重的肺渗出、迟发性肺纤维化和肺功能衰竭而发生死亡。百草枯引发肺损伤的机制尚不明确,目前研究较多的学说包括氧自由基学说,脂质过氧化损伤,细胞因子以及DNA损伤等。随细胞分子学的发展,细胞因子网络在肺纤维化中的作用研究也随之增多。Hedgehog信号通路在胚胎发育过程中起重要作用,且临床及基础研究均证实Hedgehog信号通路与各类癌症相关,且Hedgehog信号通路与各器官纤维化的发生发展有重要联系,其在肝纤维化及肾纤维化中的作用已经得到明确证实。TGF-β1作为致肺纤维化的重要细胞因子,在百草枯肺纤维化中的作用已被证实。Hedgehog信号通路与TGF-β1的联合作用在各肿瘤发病机制及肺纤维化发病机制中被证实,但其在百草枯所致肺纤维化中的作用则未得到明确。目的：建立大鼠百草枯中毒急性肺损伤模型,研究Hedgehog信号通道在百草枯肺损伤中的作用机制。方法：成年雄性Wistar大鼠共30只,随机分为3组,百草枯染毒组处理为体积分数20%的百草枯原液按照50 mg/kg大鼠体重灌胃+生理盐水腹腔注射；百草枯染毒+Gant61组给予体积分数20%的百草枯原液按照50 mg/kg大鼠体重灌胃+Gant61腹腔注射,正常对照组给予、等量生理盐水灌胃+生理盐水腹腔注射。于第1、3、7、14、21、28天分批次处死,留取肺组织待检测。分别测定TGF-β1, ERK, P38免疫组化,TGF-β1, ERK,, JNK, P38蛋白测定；并留取部分肺组织行HE染色,在光学显微镜下观察肺组织改变。结果：肺组织蛋白表达显示,TGF-β1、ERK、JNK及P38在百草枯中毒后表达增加,于第14天达到表达最大值。TGF-β1、ERK、JNK及P38于第7天、第14天表达增加明显,且治疗组表达低于染毒组,于第21天、第28天表达下降,形成表达趋势。免疫组化结果与蛋白表达结果相符合,第7天、第14天阳性表达增加明显,且治疗组表达低于染毒组。光学显微镜观察,染毒组大鼠肺泡结构损伤随着实验天数增加而加重,毛细血管扩张充血及炎症细胞浸润也逐渐增加,后期逐渐形成肺泡间隔纤维化。结论：Hedgehog信号通路可通过调节TGF-β1来调节百草枯肺纤维化的过程。
【关键词】：百草枯中毒 肺纤维化 Hedgehog信号通路 TGF-β1
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R595.4;R563
【目录】：

• 中文摘要6-8
• 英文摘要8-10
• 符号说明10-11
• 前言11-14
• 材料和方法14-23
• 结果23-29
• 讨论29-37
• 结论37-38
• 附图38-50
• 参考文献50-55
• 综述55-67
• 参考文献61-67
• 致谢67-68
• 攻读学位期间发表的论文68-70
• 学位论文评阅及答辩情况表70

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