肺复康合剂对肺纤维化保护作用的机制研究

发布时间：2017-08-23 17:39

  本文关键词：肺复康合剂对肺纤维化保护作用的机制研究

  更多相关文章： 高迁移率族蛋白B1 晚期糖基化终产物受体 上皮细胞-间质细胞转分化 肺复康合剂 高迁移率族蛋白B1 上皮细胞-间质细胞转分化 肺纤维化 原儿茶醛 晚期糖基化终产物受体 成纤维生长因子2 特发性肺纤维化 作用机制 治疗靶

【摘要】：背景：高迁移率族蛋白B1 (HMGB1)的异常激活在肺纤维化的发病机制中发挥着重要的作用。肺复康合剂(FFK)是由八种传统中药提取的,临床上的应用明确了其对肺起到保护的作用。然而,FFK是否具有抗肺纤维化作用尚未知晓。目的：本课题中,我们研究FFK分别对转化生长因子(TGF-β1)在细胞实验中和博莱霉素(BLM)在动物实验中诱导的肺纤维化模型的影响。方法：(1)在细胞实验中,FFK对TGF-β1刺激A549细胞诱导上皮细胞-间质细胞转分化(EMT)和人肺成纤维细胞(HLF1)增殖的作用。(2)在动物实验中,FFK对BLM诱导的肺纤维化模型的作用。结果：(1)FFK通过减少波形蛋白和增加E-钙黏蛋白的表达来抑制EMT。(2)FFK能抑制HLF1的增殖,它的半数抑制率(IC5o)为0.51μg/ml。(3)FFK通过降低大鼠的病理评分、胶原蛋白的沉积、a-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和HMGB1的表达以及提高晚期糖基化终产物受体(RAGE)的表达来减轻BLM诱导的肺纤维化。最终,FFK在细胞和动物实验中通过降低HGMB1和上调RAGE的表达显著抑制EMT,从而减轻肺纤维化程度。讨论与结论：FFK通过减少HMGB1、vimentin的表达和提高RAGE、 E-cadherin的表达来抑制EMT。总之,我们的结果表明,FFK通过调节HMGB1/RAGE信号通路防止实验性肺间质纤维化的发生。HMGB1蛋白的异常激活和RAGE蛋白的减少在IPF的发病机制中发挥着重要的作用。原儿茶醛(PA)是一种天然的化合物,它是从酚酸的降解产物中提取的。然而,PA是否有抗肺纤维化作用仍不明确。本实验中,我们研究了PA在细胞实验对A549细胞的EMT、AT1细胞的凋亡、HLF1细胞的增殖以及在动物实验中的影响。PA治疗组通过减少HMGB1口Vimentin蛋白的表达,增加E-cadherin和RAGE蛋白的表达抑制EMT,通过减少FGF2和PDGF蛋白的表达抑制HLF1的增殖。增加RAGE蛋白的表达能减少AT1细胞的凋亡。在动物实验中,PA通过降低病理评分、胶原沉积、FGF2、PDGF、a-SMA和HMGB1的表达以及提高RAGE的表达来减轻肺纤维化。在细胞实验中,PA通过降低HMGB1和提高RAGE蛋白的表达,抑制EMT和HLF1细胞的增殖,以及AT1细胞的凋亡减轻肺纤维化。最终,我们的结果显示PA通过调节HMGB1/RAGE信号通路来减轻肺纤维化。特发性肺纤维化(IPF)是一种生存中位期仅为3年(从确诊开始)的致死性疾病。到目前为止,还没有一种治疗药物被美国食物药物局(FDA)所认可。为了寻找有效的治疗药物,许多药物正处于临床试验阶段。大多数的治疗策略针对当前IPF的发病机制：肺泡上皮细胞的异常损伤修复最终导致了肺纤维化。目前这种上皮细胞的异常修复的过程主要包括：先天的免疫功能的紊乱；成纤维细胞的分化和肌成纤维细胞的聚集;细胞外基质的沉积。在本综述中,我们将讨论在当前作用机制的背景下,目前已完成的和正在进行的Ⅱ和Ⅲ期临床试验的药物治疗、一般治疗及IPF并发症的治疗方式。本文中,关于最近已完成的吡非尼酮和尼达尼布的实验展示出了积极的效果,还有其他一些正在进行试验的药物,它们给IPF提供了有价值的治疗靶点,而且还给IPF患者带来了福音。
【关键词】：高迁移率族蛋白B1 晚期糖基化终产物受体 上皮细胞-间质细胞转分化 肺复康合剂 高迁移率族蛋白B1 上皮细胞-间质细胞转分化 肺纤维化 原儿茶醛 晚期糖基化终产物受体 成纤维生长因子2 特发性肺纤维化 作用机制 治疗靶点
【学位授予单位】：滨州医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R563.9
【目录】：

• 第一部分 肺复康合剂对肺纤维化保护作用的机制研究6-36
• 摘要6-7
• Abstract7-9
• 缩略词表9-10
• 前言10-11
• 实验材料和方法11-22
• 实验材料11-16
• 实验方法16-22
• 统计分析22
• 实验结果22-29
• 1. FFK在A549细胞中对EMT的影响22-23
• 2. HMGB1 siRNA在A549细胞中对EMT的影响23-25
• 3. FFK对AT1细胞凋亡的影响25
• 4. FFK在HLF1细胞对增殖,FGF2和PDGF蛋白表达的影响25-26
• 5. FFK在动物实验中对胶原蛋白及病理的影响26-28
• 6. FFK在动物实验中对a-SMA,FGF2,PDGF,HMGB1和RAGE蛋白表达的影响28-29
• 讨论29-32
• 参考文献32-36
• 第二部分 原儿茶醛通过调控HMGB1/RAGE信号通路改善肺纤维化36-58
• 摘要36-37
• Abstract37-39
• 前言39
• 实验方法和材料39-42
• 结果42-53
• 1. PA在动物实验中对肺组织的病理评分和胶原蛋白的影响42-44
• 2. PA在动物实验中对a-SMA,FGF2,PDGF,HMGB1和RAGE蛋白表达的影响44-46
• 3. PA在细胞实验中对EMT,HMGB1和RAGE表达的影响46-49
• 4. PA对AT1细胞凋亡的影响49-51
• 5. PA在细胞实验中对增殖、FGF2和PDGF蛋白表达的影响51-53
• 讨论53-55
• 参考文献55-58
• 第三部分 关于特发性肺纤维化治疗的最新进展58-71
• 摘要58
• 前言58-59
• 治疗靶点59-62
• 1. 肥大细胞59
• 2. TLR2抑制剂59
• 3. 溶血磷脂酸(LPA)受体抑制剂59-60
• 4. N-乙酰半胱氨酸(NAC)60
• 5. 地西他滨(Decitabine)60
• 6. 尼达尼布(Nintedanib)60-61
• 7. 吡非尼酮(Pirfenidone)61
• 8. 间充质干细胞(MSC)治疗61
• 9. 肺移植61
• 10. 对症支持治疗61-62
• 11. 预防性治疗62
• 结论62-64
• 参考文献64-71
• 硕士就读期间发表的文章71-72
• 致谢72

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前2条

1 ;Inhibition of high-mobility group box 1 expression by siRNA in rat hepatic stellate cells[J];World Journal of Gastroenterology;2011年36期

2 石苗茜;苏菲菲;李文举;郑强荪;;HMGB1对心肌成纤维细胞增殖和Ⅰ、Ⅲ胶原蛋白分泌的影响及意义[J];科学技术与工程;2010年30期

，

本文编号：726407