内质网应激与细胞自噬的关系

发布时间：2022-01-16 11:42

　　内质网应激（endoplasmic reticulum stress,ERS）是真核细胞普遍存在的应激–防御机制。ERS状态下,细胞会启动未折叠蛋白反应（unfolded protein response,UPR）增强对未折叠蛋白的折叠和对错误折叠蛋白的降解,以恢复内质网的正常生理功能。一些引发ERS的刺激也会诱发细胞自噬。自噬作为真核细胞保守的降解机制,可通过加快错误折叠蛋白的降解,降低ERS水平,是继UPR之外帮助内质网恢复稳态的另一重要角色。研究表明,ERS及其伴随的细胞自噬与很多疾病的发生发展密切相关。然而,ERS如何引发细胞自噬,自噬如何反馈调节ERS,UPR与细胞自噬如何关联,这些问题并未得到详细的探讨和阐释。因此,该文对ERS和细胞自噬的关系及其关联机制进行综述,以期为相关疾病发病机制的阐明和开发新的治疗策略提供依据。 

【文章来源】：中国细胞生物学学报. 2020,42(08)CSCD

【文章页数】：12 页

【部分图文】：

自噬体形成过程(根据参考文献[33]修改)

蛋白质折叠是一个需氧耗能过程,缺氧会降低蛋白质的折叠能力,导致内质网腔中积聚大量的未折叠或错误折叠蛋白,引发ERS。PERK-eIF2α-ATF4信号通路介导的自噬激活是细胞应对低氧刺激的主要适应机制。肿瘤细胞生存环境严重缺氧时,PERK途径中的ATF4和CHOP被激活,ATF4直接结合到LC3启动子区上调LC3的表达,CHOP上调ATG5的基因表达,促进自噬的发生[54-55]。另有研究发现,在低氧状态下,SK-N-SH神经母细胞瘤通过IRE1α募集TRAF2和ASK,磷酸化JNK使其活化,进而磷酸化Bcl-2,导致Bcl-2与Beclin-1解离,引发自噬,帮助肿瘤细胞存活。可见,低氧通过ERS诱导自噬的信号机制并不唯一,可能与具体的组织器官代谢方式及缺氧程度有关。通常情况下,低氧诱导ERS激活的自噬对细胞起保护作用。自噬能够降解积聚的错误折叠蛋白来减轻ERS,同时,自噬回收降解受损细胞器和聚集的蛋白质为细胞生存提供营养,这非常有利于血管闭塞后细胞的存活[74]。研究发现,在严重缺氧情况下,ATF4诱导的自噬可防止乳腺癌细胞死亡[55]。但是也有研究表明,低氧诱导ERS激活的自噬对细胞具有损害作用,在缺氧状态下,适度的自噬对神经元的存活和功能至关重要,异常激活的自噬会对神经元造成损伤。在小鼠缺血缺氧模型中,LC3-II水平显著升高,海马神经元大量死亡,而自噬调节基因ATG7缺陷的小鼠海马神经元细胞的死亡减少[75]。然而,ERS诱导的自噬是否直接导致了神经元死亡,自噬对细胞生存和死亡的调控节点如何界定,目前并不清楚。这些不同的研究结果可能与自噬的诱导因素和细胞所处的环境有关。肿瘤组织由于其癌细胞高速增殖和代谢旺盛,细胞内是一个相对缺氧的环境,如何有效调控肿瘤细胞的ERS和自噬活性,使其不但能特异诱导肿瘤细胞死亡,同时又不损伤正常细胞?这将是利用自噬和低氧诱导的ERS进行肿瘤防治的关键。有待于更深入、具体的ERS激活自噬、UPR与自噬关联信号传导机制的挖掘和阐明。

【参考文献】：
期刊论文
[1]内质网自噬——疾病防治的新靶标[J]. 李赫宁,李兰芳,陈临溪.  中国药理学通报. 2015(03)



本文编号：3592592