姜黄素通过DNA甲基化调控NEP表达减轻阿尔兹海默病细胞模型中炎症反应的机制

  本文关键词：姜黄素通过DNA甲基化调控NEP表达减轻阿尔兹海默病细胞模型中炎症反应的机制研究，由笔耕文化传播整理发布。

《重庆医科大学》 2015年

姜黄素通过DNA甲基化调控NEP表达减轻阿尔兹海默病细胞模型中炎症反应的机制研究

邓钰双  

【摘要】：阿尔兹海默病(Alzheimer's disease, AD)是老年痴呆最常见的一种类型。大脑内过度聚集的β-淀粉样蛋白(Beta-amyloid, Aβ)所诱导的慢性炎症反应在AD的发生及发展中发挥着关键的作用。脑啡肽酶(EC 3.4.24.11, Neprilysin, NEP)是一种锌依赖的金属肽酶,它是降解Aβ最主要的酶,它还能抑制AKT及其下游信号通路的活性,但在AD患者脑内NEP基因的表达较正常人群明显下降。最近的研究表明,NEP启动子区DNA的超甲基化水平与其表达抑制密切相关。姜黄素(Curcumin, CUR)是植物姜黄中萃取的一类化合物,它具有强大的抗炎及抗氧化作用。越来越多的研究表明,CUR还是一种潜在的DNA甲基转移酶(DNA methyltransferase, DNMTs)抑制剂,仅在纳摩尔水平,就能抑制基因DNA的甲基化水平。但目前尚无研究报道CUR对AD相关基因DNA甲基化水平的影响以及CUR去甲基化的作用是否与其抗炎的作用相关。本文以野生型小鼠神经母细胞瘤N2a/wt细胞及稳定转染Swedish家族突变的人APP695的小鼠神经母细胞瘤N2a/APPswe细胞为AD的细胞模型,采用亚硫酸氢盐测序聚合酶链反应法(bisulfite-sequencing PCR, BSP)检测CUR处理前后两种细胞中NEP基因启动子区DNA的甲基化水平；Q-PCR、Western blot及免疫荧光法分别检测细胞中NEP的mRNA、蛋白质表达水平；抑制剂阻断NEP后,Western blot及免疫荧光法检测AKT/NF-κB信号通路活性及其下游靶蛋白的表达。结果显示：①5μM的CUR能够有效上调N2a/wt细胞及N2a/APPswe细胞中NEP的mRNA口蛋白水平；②5μM的CUR能够诱导N2a/wt细胞及N2a/APPswe细胞中NEP启动子区DNA发生去甲基化；③NEP抑制剂Thiorphan逆转了CUR对N2a/APPswe细胞中AKT/NF-κB信号通路活性的抑制作用；④5μM的CUR时间依赖地下调了N2a/APPswe细胞中AKT/NF-κB信号通路下游炎症相关蛋白COX-2和iNOS的水平。上述结果表明,在AD细胞模型中,CUR通过DNA甲基化途径上调NEP,从而抑制NEP介导的AKT/NF-κB信号通路活性,下调通路下游炎症相关基因iNOS、COX-2的蛋白水平。本研究从DNA甲基化角度阐释了CUR在AD中的抗炎作用,同时为NEP为基础的AD表观遗传学治疗途径提供了理论基础。

【关键词】：
【学位授予单位】：重庆医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R749.16
【目录】：

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