本能恐惧的神经环路调节机制研究
发布时间：2023-04-07 03:43
目前全球的精神疾病发病率占疾病总发病率的13%,高于心血管和癌症。精神疾病被美国国家精神卫生研究所定义为神经环路的破坏。从临床诊断角度来讲,精神疾病通常被认为是“情绪障碍类疾病”。本能恐惧情绪是物种进化与生存过程中最重要和最不可或缺的基本情绪表征之一,同时也是人类六大基本情绪的组分之一。有研究表明,本能恐惧情绪反应在一些自闭症和精神分裂症患者中存在异常表达。因而,针对本能恐惧情绪的细胞特异性的神经环路结构和功能解析不仅将有助于我们从神经环路角度深入理解物种进化保守的行为的工作机制,也为精神疾病的诊断和治疗供重要的生物学基础。面对自然界的威胁刺激时,动物会对外界刺激的信息进行精准快速的处理,并做出恰当的本能恐惧的防御反应行为,诸如冻结(freezing)或逃跑(flight)。这一能力对个体的生存至关重要。众所周知,基于嗅觉和听觉的威胁感觉信号诱发的本能恐惧反应通过特定的不同神经环路来介导,主要核团包括杏仁核(Amygdala),导水管周围灰质(Periaqueductal gray,PAG)和下丘脑(Hypothalamus)等脑区。最新的研究进展表明,中脑核团上丘(Superior ...
【文章页数】：172 页
【学位级别】：博士
【文章目录】：
摘要
abstract
第一章 引言
1.1 大脑工作模式
1.1.1 大脑工作模式及研究层次概述
1.1.2 习得性行为与非习得性行为(本能行为)的研究进展概述
1.2 习得性行为的神经机制
1.2.1 学习记忆的分子机制
1.2.2 空间学习和记忆痕迹的细胞机制
1.2.3 习得性恐惧的环路机制
1.2.4 共情的神经环路机制
1.2.5 习得性行为的神经调制
1.3 本能行为的神经机制
1.3.1 本能行为神经机制概述
1.3.2 摄食行为神经机制
1.3.3 繁育行为神经机制
1.3.4 防御行为神经机制
1.4 精神疾病的神经环路机制
1.4.1 精神疾病的定义及局限
1.4.2 精神疾病的遗传及环路机制
1.4.3 恐惧情绪神经环路异常与精神疾病的关联
1.5 神经环路研究新技术概述
1.5.1 光遗传学技术
1.5.2 光纤记录技术
1.5.3 狂犬病毒示踪工具
1.6 本文的主要贡献
1.7 论文的组织安排
第二章 处理基于视觉的本能恐惧情感的皮层下神经通路
2.1 背景和意义
2.2 实验方法和材料
2.2.1 动物
2.2.2 病毒载体制备和病毒注射
2.2.3 跨突触神经环路示踪
2.2.4 光纤和套管植入
2.2.5 膜片钳电生理学
2.2.6 免疫组织化学和细胞计数
2.2.7 心率测试和血液皮质酮激素测定
2.2.8 Looming行为范式
2.2.9 光遗传学、药理学操作和行为学分析
2.2.10 多通道电生理和数据分析
2.2.11 光纤成像和数据分析
2.3 实验结果
2.3.1 SC在本能恐惧诱发的逃跑行为中被激活
2.3.2 光遗传激活SC诱发动物逃跑行为
2.3.3 光激活SC到VTA诱发逃跑行为并伴随着心率和循环皮质酮水平的增加
2.3.4 SC到VTA通路在基于视觉本能逃跑行为的充分性
2.3.5 VTA的GABA神经元参与基于视觉本能逃跑行为
2.3.6 VTA的GABA神经元介导本能恐惧逃跑行为调控
2.3.7 VTAGABA神经元接受来自SC兴奋性输入
2.3.8 VTA的GABA不通过经典的多巴胺抑制通路介导逃跑行为
2.3.9 VTAGABA神经元-杏仁核神经环路参与对本能恐惧逃跑行为调控
2.4 实验结果讨论
第三章 腹侧被盖区谷氨酸能神经元对厌恶和奖赏的调控
3.1 背景和意义
3.2 实验材料和方法
3.2.1 动物
3.2.2 病毒注射和光纤植入
3.2.3 免疫组织化学和显微镜检查
3.2.4 奖赏刺激范式
3.2.5 厌恶刺激范式
3.3 实验结果
3.3.1 VTAVGluT2+神经元参与本能和条件化厌恶反应
3.3.2 VTAVGluT2神经元参与奖赏反应
3.4 实验结果讨论
第四章 去甲肾上腺素能递质对本能恐惧情绪调节机制
4.1 背景和意义
4.2 实验方法和材料
4.2.1 动物
4.2.2 旷场和高架十字迷宫行为测试
4.2.3 压力应激造模和Looming刺激
4.2.4 免疫组化
4.2.5 立体定向手术和病毒注射
4.2.6 光纤埋植、光遗传学刺激和遗传药理学
4.2.7 套管植入和药理学拮抗作用
4.2.8 解剖学追踪、c-fos和TH共同标记
4.2.9 基因芯片分析和定量RT-PCR(qPCR)
4.3 实验结果
4.3.1 应激小鼠表现出焦虑样行为
4.3.2 应激加剧对looming诱发的防御反应
4.3.3 光激活LC-TH+神经元引起的焦虑行为
4.3.4 光激活LCTH+神经元加剧动物对looming所诱发的防御反应
4.3.5 LC-TH+神经元的化学抑制挽救了应激诱导的加速防御反应
4.3.6 压力应激下的SC接受LCTH+神经元输入
4.3.7 光刺激Th::LC-SC通路诱发焦虑行为
4.3.8 光刺激Th::LC-SC通路加速looming刺激所有发的本能防御反应
4.3.9 应激修饰SC脑区中肾上腺素能受体表达
4.3.10 药理学阻断SC中肾上腺素能消除了反复应激后本能防御反应加剧表型
4.4 实验结果讨论
第五章 观察性恐惧情绪学习神经发生机制
5.1 背景和意义
5.2 实验方法和材料
5.2.1 动物
5.2.2 病毒载体制备和病毒注射
5.2.3 观察性恐惧范式
5.2.4 巴甫洛夫条件恐惧
5.3 实验结果
5.3.1 激活ACCPV中间神经元的抑制了观察性恐惧
5.3.2 ACCPV中间神经元的上游输入
5.4 实验结果讨论
第六章 工作结束语
6.1 本文工作总结
6.1.1 本文主要完成的工作包括以下几方面：
6.1.2 本论文工作开展的主要意义在于：
6.2 下一步研究方向
参考文献
致谢
作者简历及攻读学位期间发表的学术论文与研究成果
作者简历
已发表论文
待发表期刊论文
发表的会议论文摘要
申请专利(申请5项,授权4项)
参与科研项目完成情况
附录
本文编号：3785017
【文章页数】：172 页
【学位级别】：博士
【文章目录】：
摘要
abstract
第一章 引言
1.1 大脑工作模式
1.1.1 大脑工作模式及研究层次概述
1.1.2 习得性行为与非习得性行为(本能行为)的研究进展概述
1.2 习得性行为的神经机制
1.2.1 学习记忆的分子机制
1.2.2 空间学习和记忆痕迹的细胞机制
1.2.3 习得性恐惧的环路机制
1.2.4 共情的神经环路机制
1.2.5 习得性行为的神经调制
1.3 本能行为的神经机制
1.3.1 本能行为神经机制概述
1.3.2 摄食行为神经机制
1.3.3 繁育行为神经机制
1.3.4 防御行为神经机制
1.4 精神疾病的神经环路机制
1.4.1 精神疾病的定义及局限
1.4.2 精神疾病的遗传及环路机制
1.4.3 恐惧情绪神经环路异常与精神疾病的关联
1.5 神经环路研究新技术概述
1.5.1 光遗传学技术
1.5.2 光纤记录技术
1.5.3 狂犬病毒示踪工具
1.6 本文的主要贡献
1.7 论文的组织安排
第二章 处理基于视觉的本能恐惧情感的皮层下神经通路
2.1 背景和意义
2.2 实验方法和材料
2.2.1 动物
2.2.2 病毒载体制备和病毒注射
2.2.3 跨突触神经环路示踪
2.2.4 光纤和套管植入
2.2.5 膜片钳电生理学
2.2.6 免疫组织化学和细胞计数
2.2.7 心率测试和血液皮质酮激素测定
2.2.8 Looming行为范式
2.2.9 光遗传学、药理学操作和行为学分析
2.2.10 多通道电生理和数据分析
2.2.11 光纤成像和数据分析
2.3 实验结果
2.3.1 SC在本能恐惧诱发的逃跑行为中被激活
2.3.2 光遗传激活SC诱发动物逃跑行为
2.3.3 光激活SC到VTA诱发逃跑行为并伴随着心率和循环皮质酮水平的增加
2.3.4 SC到VTA通路在基于视觉本能逃跑行为的充分性
2.3.5 VTA的GABA神经元参与基于视觉本能逃跑行为
2.3.6 VTA的GABA神经元介导本能恐惧逃跑行为调控
2.3.7 VTAGABA神经元接受来自SC兴奋性输入
2.3.8 VTA的GABA不通过经典的多巴胺抑制通路介导逃跑行为
2.3.9 VTAGABA神经元-杏仁核神经环路参与对本能恐惧逃跑行为调控
2.4 实验结果讨论
第三章 腹侧被盖区谷氨酸能神经元对厌恶和奖赏的调控
3.1 背景和意义
3.2 实验材料和方法
3.2.1 动物
3.2.2 病毒注射和光纤植入
3.2.3 免疫组织化学和显微镜检查
3.2.4 奖赏刺激范式
3.2.5 厌恶刺激范式
3.3 实验结果
3.3.1 VTAVGluT2+神经元参与本能和条件化厌恶反应
3.3.2 VTAVGluT2神经元参与奖赏反应
3.4 实验结果讨论
第四章 去甲肾上腺素能递质对本能恐惧情绪调节机制
4.1 背景和意义
4.2 实验方法和材料
4.2.1 动物
4.2.2 旷场和高架十字迷宫行为测试
4.2.3 压力应激造模和Looming刺激
4.2.4 免疫组化
4.2.5 立体定向手术和病毒注射
4.2.6 光纤埋植、光遗传学刺激和遗传药理学
4.2.7 套管植入和药理学拮抗作用
4.2.8 解剖学追踪、c-fos和TH共同标记
4.2.9 基因芯片分析和定量RT-PCR(qPCR)
4.3 实验结果
4.3.1 应激小鼠表现出焦虑样行为
4.3.2 应激加剧对looming诱发的防御反应
4.3.3 光激活LC-TH+神经元引起的焦虑行为
4.3.4 光激活LCTH+神经元加剧动物对looming所诱发的防御反应
4.3.5 LC-TH+神经元的化学抑制挽救了应激诱导的加速防御反应
4.3.6 压力应激下的SC接受LCTH+神经元输入
4.3.7 光刺激Th::LC-SC通路诱发焦虑行为
4.3.8 光刺激Th::LC-SC通路加速looming刺激所有发的本能防御反应
4.3.9 应激修饰SC脑区中肾上腺素能受体表达
4.3.10 药理学阻断SC中肾上腺素能消除了反复应激后本能防御反应加剧表型
4.4 实验结果讨论
第五章 观察性恐惧情绪学习神经发生机制
5.1 背景和意义
5.2 实验方法和材料
5.2.1 动物
5.2.2 病毒载体制备和病毒注射
5.2.3 观察性恐惧范式
5.2.4 巴甫洛夫条件恐惧
5.3 实验结果
5.3.1 激活ACCPV中间神经元的抑制了观察性恐惧
5.3.2 ACCPV中间神经元的上游输入
5.4 实验结果讨论
第六章 工作结束语
6.1 本文工作总结
6.1.1 本文主要完成的工作包括以下几方面：
6.1.2 本论文工作开展的主要意义在于：
6.2 下一步研究方向
参考文献
致谢
作者简历及攻读学位期间发表的学术论文与研究成果
作者简历
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申请专利(申请5项,授权4项)
参与科研项目完成情况
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本文编号：3785017
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