组蛋白乙酰化对早老素PS1/PS2双敲除小鼠神经退行性病变的调控作用

发布时间：2023-10-13 21:16

　　阿尔茨海默症(AD)是一种中枢神经系统退行性疾病,前脑条件性早老素基因1和早老素基因2双敲除(cDKO)小鼠表现出类似AD的进行性的神经退行性病理变化,包括认知能力衰退和前脑退化等。为了探索组蛋白去乙酰化水平在AD发生过程的机制,本实验以cDKO小鼠为动物模型,观察使用组蛋白去乙酰化酶抑制剂后,cDKO小鼠行为学水平、脑形态学及生化水平的变化。 结果发现,连续注射组蛋白去乙酰化酶抑制剂丁酸钠21天后,5月龄cDKO小鼠的情景恐惧记忆与对照小鼠相比没有显著差异,而未接受抑制剂的cDKO小鼠的情景恐惧记忆则明显受损。但是丁酸钠注射对杏仁核依赖的线索恐惧记忆无影响。此外,丁酸钠还能改善cDKO小鼠前脑退化的表型,并且此药物的神经保护作用在停药一个月以后仍有效：曾接受药物组的6月龄cDKO小鼠相对于未曾接受药物组的同龄cDKO小鼠皮层厚度明显增加,侧脑室面积明显减小,海马CA1辐射层的突触密度显著升高。另外,和对照小鼠相比,cDKO小鼠皮层中乙酰化的组蛋白H3明显降低,Tau蛋白磷酸化以及GFAP的表达升高,而给cDKO小鼠注射21天的组蛋白去乙酰化酶抑制剂丁酸钠后则能显著增加其皮层中的组蛋白...

【文章页数】：58 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
论文摘要
ABSTRACT
第一章 绪论
    1.1 文献概述
        1.1.1 阿尔茨海默症与家族性阿尔茨海默症
        1.1.2 Aβ假说,Tau假说与相关基因
        1.1.3 早老素基因与神经退行性模式小鼠cDKO小鼠
        1.1.4 表观遗传学,组蛋白乙酰化
        1.1.5 组蛋白乙酰化与学习记忆,神经退行性疾病
    1.2 研究设想和研究意义
第二章 实验方法
    2.1 实验动物
    2.2 药物和给药方案
    2.3 基因型检测
    2.4 条件性恐惧记忆任务(Fear conditioning)
        2.4.1 仪器设备
        2.4.2 实验流程
        2.4.3 行为学数据的统计处理
    2.5 脑形态学检测
        2.5.1 HE染色观测脑形态
        2.5.2 透射电镜观察突触密度
    2.6 细胞核蛋白提取及蛋白印迹实验
        2.6.1 细胞核蛋白、总蛋白提取及蛋白浓度检测
        2.6.2 蛋白印迹实验(Western blot)
第三章 实验结果
    3.1 基因鉴定结果
    3.2 行为学结果
    3.3 形态学结果
        3.3.1 脑形态变化
        3.3.2 突触密度变化
    3.4 蛋白印迹实验结果
        3.4.1 组蛋白乙酰化检测
        3.4.2 Tau蛋白磷酸化检测
        3.4.3 GFAP表达量检测
第四章 实验讨论
    4.1 组蛋白乙酰化对于小鼠学习记忆的影响
    4.2 组蛋白乙酰化对于小鼠脑形态的影响
    4.3 组蛋白乙酰化对于GFAP和Tau蛋白磷酸化的影响
第五章 结论和展望
附录
参考文献
致谢



本文编号：3853787