Zacopride缺血后适应抑制大鼠缺血/再灌注性心律失常
发布时间：2021-12-11 14:44
目的:探讨心肌内向整流钾通道(Kir)激动剂zacopride缺血后适应对大鼠缺血/再灌注性心律失常的影响及可能的电生理学机制。方法:SD大鼠Langendorff离体灌流心脏和在体麻醉大鼠冠状动脉左前降支结扎15 min后松扎15 min诱发缺血/再灌注性心律失常。在冠状动脉左前降支松扎前3 min给予zacopride,观察缺血后适应对再灌注性心律失常的影响。胶原酶法分离大鼠单个心室肌细胞,应用全细胞膜片钳技术观察zacopride对心室肌细胞缺氧/复氧致延迟后除极的影响和对细胞膜表面ATP敏感性钾通道（KATP）的影响。结果:大鼠离体心脏再灌注时预先给予0.110μmol/L zacopride可有效抑制再灌注性心律失常的发生。其中0.1μmol/L zacopride为最大效应浓度,可使期前收缩数减少,室速和室颤发生率均下降,持续时间均缩短;再灌前3 min将1μmol/L BaCl2和0.1μmol/L zacopride同时灌流心脏,BaCl2可部分逆转zacopride的保护效应（P&...
【文章来源】：中国病理生理杂志. 2016,32(11)北大核心CSCD
【文章页数】：7 页
【部分图文】：
Zacopride对缺氧/复氧诱发DADs的影响Current(nA)
Figure3．Theeffectofzacopride(Zaco)onKATPinisolatedratventricularmyocytes．A:thecurrent-voltagerelationofbackgroundcurrentorKATPcurrent;B:inatypicalexperiment(at20mVcommandpotential)，Zacoat1μmol/LhadnosignificanteffectonKATPcurrent．图3Zacopride对KATP的影响心肌缺血/再灌注时，细胞内钙超载诱发的DADs被认为是再灌注诱发心律失常的主要原因之一［4-6］。同时，再灌注导致的酸中毒、溶血磷脂和儿茶酚胺释放均能抑制IK1。Pogwizd等［11］指出，促进DADs的3个因素是肌浆网自发的Ca2+释放、Na/Ca交换活性加强，后钙瞬变引发较强的INCX和IK1被抑制，膜电导降低，使内向的INCX引发膜电位较强地去极化。如能适当激动IK1以恢复降低的膜电导，理论上将有助于消除DADs。再者，提出增强Kir而抗心律失常的思路是考虑到适度增强IK1会使静息电位增大，这对消除任何因素引发的异常自律活动都是有益的。本研究中，zacopride作为Kir选择性激动剂，其抗心律失常效应可被Kir阻断剂BaCl2所拮抗，表明zacopride的抗缺血/再灌注性心律失常是由Kir介导的。通过激动Kir，zacopride使心肌细胞膜超极化，并适度缩短动作电位时程，减少Ca2+内流和Ca2+超载，有效消除DADs和由此触发的心律失常。在离体心脏灌流实验中，我们还发现，zacopride抗心律失常的最大效应浓度为0．1μmol/L，而在正常条件下，zacopride激动Kir的最大效应浓度为1μmol/L，两者相差10倍。分析其可能的原因，一是再灌注早期，缺血区心肌细胞外蓄积的K+被冲洗而浓度降低，以及细胞膜上Na+-K+pump激活，细胞重吸收K+，排出Na+，产生了净外向离子流，引起膜?
ts．*P＜0．05，＊＊P＜0．01vsI/Ｒ;#P＜0．05vslidocaine．2Zacopride可抑制缺氧/复氧诱发的延迟后除极如图2所示分离的大鼠心室肌细胞缺氧30min后复氧，有80．0%(12/15)的细胞出现DADs，而灌流液中预先给予0.1μmol/Lzacopride可缩短动作电位时程，有效抑制DADs的发生，发生率降至26.7%(4/15)。Figure2．Theeffectofzacoprideonhypoxia/reoxygenation-induceddelayedafterdepolarizations(DADs)．0.1μmol/Lzacoprideat-tenuatedtheincidenceofDADs．Mean±SEM．n=15．＊＊P＜0.01vsreoxygenation．图2Zacopride对缺氧/复氧诱发DADs的影响Current(nA)3Zacopride不激活KATP图3示KATP电流的记录方法。钳制细胞从－40mV斜坡电位快速去极化至60mV以失活钠通道，之后以20mV/s速度逐渐超极化至－140mV，记录背景电流。Pinacidil是已知的KATP开放剂，glibenclamide为KATP阻断剂。在去极化电位时，10μmol/Lpinaci-dil可诱导背景外向电流明显增大，该电流可被10μmol/Lglibenclamide所抑制，此即KATP电流。相同条件下，将细胞始终钳制于+20mV，在此电位下Kir不激活。应用1μmol/Lzacopride对背景电流无明显影响，给药后电流密度(2．85±0．17)pA/pF，与给药前［(2．84±0．21)pA/pF］和应用glibenclamide后［(2．85±0．26)pA/pF］相比，差异无统计学显著性，表明zacopride不能激活KATP。讨论鉴于临床应用的抗心律失常药物几乎都是各种离子通道或受体的阻断剂，很多学者倾向于抑制IK1而发挥抗心律失常效应。例如，Warren等［9］在豚鼠应用Kir阻断剂BaCl2可以有效终止室颤。但事实上，IK1在心律失常发生发展中的作用很复杂，应根据不同病理原因、不同机制所致的不同类型
【参考文献】：
期刊论文
[1]大鼠活体心肌缺血再灌注损伤模型的建立与综合评估[J]. 邓宇珺,符永恒,谭宁,曾红科,单志新,林秋雄,李晓红,董小莉,余细勇,杨敏,谭卫萍,苏健. 中国病理生理杂志. 2011(02)
本文编号：3534865
【文章来源】：中国病理生理杂志. 2016,32(11)北大核心CSCD
【文章页数】：7 页
【部分图文】：
Zacopride对缺氧/复氧诱发DADs的影响Current(nA)
Figure3．Theeffectofzacopride(Zaco)onKATPinisolatedratventricularmyocytes．A:thecurrent-voltagerelationofbackgroundcurrentorKATPcurrent;B:inatypicalexperiment(at20mVcommandpotential)，Zacoat1μmol/LhadnosignificanteffectonKATPcurrent．图3Zacopride对KATP的影响心肌缺血/再灌注时，细胞内钙超载诱发的DADs被认为是再灌注诱发心律失常的主要原因之一［4-6］。同时，再灌注导致的酸中毒、溶血磷脂和儿茶酚胺释放均能抑制IK1。Pogwizd等［11］指出，促进DADs的3个因素是肌浆网自发的Ca2+释放、Na/Ca交换活性加强，后钙瞬变引发较强的INCX和IK1被抑制，膜电导降低，使内向的INCX引发膜电位较强地去极化。如能适当激动IK1以恢复降低的膜电导，理论上将有助于消除DADs。再者，提出增强Kir而抗心律失常的思路是考虑到适度增强IK1会使静息电位增大，这对消除任何因素引发的异常自律活动都是有益的。本研究中，zacopride作为Kir选择性激动剂，其抗心律失常效应可被Kir阻断剂BaCl2所拮抗，表明zacopride的抗缺血/再灌注性心律失常是由Kir介导的。通过激动Kir，zacopride使心肌细胞膜超极化，并适度缩短动作电位时程，减少Ca2+内流和Ca2+超载，有效消除DADs和由此触发的心律失常。在离体心脏灌流实验中，我们还发现，zacopride抗心律失常的最大效应浓度为0．1μmol/L，而在正常条件下，zacopride激动Kir的最大效应浓度为1μmol/L，两者相差10倍。分析其可能的原因，一是再灌注早期，缺血区心肌细胞外蓄积的K+被冲洗而浓度降低，以及细胞膜上Na+-K+pump激活，细胞重吸收K+，排出Na+，产生了净外向离子流，引起膜?
ts．*P＜0．05，＊＊P＜0．01vsI/Ｒ;#P＜0．05vslidocaine．2Zacopride可抑制缺氧/复氧诱发的延迟后除极如图2所示分离的大鼠心室肌细胞缺氧30min后复氧，有80．0%(12/15)的细胞出现DADs，而灌流液中预先给予0.1μmol/Lzacopride可缩短动作电位时程，有效抑制DADs的发生，发生率降至26.7%(4/15)。Figure2．Theeffectofzacoprideonhypoxia/reoxygenation-induceddelayedafterdepolarizations(DADs)．0.1μmol/Lzacoprideat-tenuatedtheincidenceofDADs．Mean±SEM．n=15．＊＊P＜0.01vsreoxygenation．图2Zacopride对缺氧/复氧诱发DADs的影响Current(nA)3Zacopride不激活KATP图3示KATP电流的记录方法。钳制细胞从－40mV斜坡电位快速去极化至60mV以失活钠通道，之后以20mV/s速度逐渐超极化至－140mV，记录背景电流。Pinacidil是已知的KATP开放剂，glibenclamide为KATP阻断剂。在去极化电位时，10μmol/Lpinaci-dil可诱导背景外向电流明显增大，该电流可被10μmol/Lglibenclamide所抑制，此即KATP电流。相同条件下，将细胞始终钳制于+20mV，在此电位下Kir不激活。应用1μmol/Lzacopride对背景电流无明显影响，给药后电流密度(2．85±0．17)pA/pF，与给药前［(2．84±0．21)pA/pF］和应用glibenclamide后［(2．85±0．26)pA/pF］相比，差异无统计学显著性，表明zacopride不能激活KATP。讨论鉴于临床应用的抗心律失常药物几乎都是各种离子通道或受体的阻断剂，很多学者倾向于抑制IK1而发挥抗心律失常效应。例如，Warren等［9］在豚鼠应用Kir阻断剂BaCl2可以有效终止室颤。但事实上，IK1在心律失常发生发展中的作用很复杂，应根据不同病理原因、不同机制所致的不同类型
【参考文献】：
期刊论文
[1]大鼠活体心肌缺血再灌注损伤模型的建立与综合评估[J]. 邓宇珺,符永恒,谭宁,曾红科,单志新,林秋雄,李晓红,董小莉,余细勇,杨敏,谭卫萍,苏健. 中国病理生理杂志. 2011(02)
本文编号：3534865
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