阿托伐他汀与普罗布考联合用药对对比剂急性肾损伤的预防作用及其可能机制的研究
本文选题：对比剂诱导的急性肾损伤 切入点：阿托伐他汀 出处：《天津医科大学》2015年博士论文
【摘要】：研究背景及研究目的:对比剂诱导的急性肾损伤(contrast-induced acute kidney injury,CI-AKI)是应用含碘对比剂(contrast media,CM)最重要的临床并发症之一。近20年来,它已成为住院患者发生急性肾衰竭的第三位病因。已有研究报道,阿托伐他汀和普罗布考对预防CI-AKI是有益的,但是,对这两种药物联合用药的效果仍知之甚少。CI-AKI的发病机制包括炎症反应和氧化应激。他汀类药物的抗氧化和抗炎作用均有助于预防CI-AKI。近年来,有一些研究显示阿托伐他汀可以抑制内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)诱导的细胞凋亡。然而,阿托伐他汀是否可以通过抑制ERS诱导的细胞凋亡通路以发挥其预防CI-AKI的作用尚无报道。近几十年,已发现许多可作为早期检测CI-AKI的新型生物标志物。已有一些试验显示了丛生蛋白(clusterin,CLU)在AKI中的生物标志物作用。然而,关于CLU是否可以作为CI-AKI的新型生物标志物,目前尚无报道。本研究拟探讨不同剂量的两种药物联合应用对肾功能的保护作用;探讨阿托伐他汀是否可以通过抑制ERS诱导的细胞凋亡通路以发挥其预防CI-AKI的作用;明确CLU是否可以作为CI-AKI的新型生物标志物。方法:1、入选220名患冠心病的患者,这些患者均拟接受冠状动脉造影(coronary angiography,CAG)和/或经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention,PCI)治疗。这些患者术前24-48小时被分为三组:(1)联合治疗低剂量组(LDC,n=54):阿托伐他汀20mg每晚1次及普罗布考0.25g每日2次,术前无强化剂量;(2)联合治疗高剂量组(HDC,n=73):阿托伐他汀40mg每晚1次和普罗布考0.25g每日3次,并术前2h顿服阿托伐他汀40mg普罗布考0.5g;(3)单药治疗组(HDA,n=93):阿托伐他汀40mg每晚1次,术前2h顿服阿托伐他汀40mg。患者的尿素氮、血肌酐、尿酸分别在术前24小时和术后48小时采集,并计算相应的肾小球滤过率(estimatedglomerular filtration rate,e GFR)。2、30只Wistar大鼠,随机分为3组:对照组(N组)、对比剂模型对照组(NC组)、阿托伐他汀组(D组)。予注射对比剂前1周至后2天,D组每天给予阿托伐他汀30mg/kg灌胃,N组与NC组每天给予等体积溶液灌胃。灌胃1周后予对比剂泛影葡胺静脉注射(NC组与D组),或等量生理盐水注射(N组)。注射对比剂后72h处死,取出肾脏,左肾福尔马林固定,用于HE染色和TUNEL染色。右肾保存于-80℃用于蛋白和m RNA检测。3、采用SPSS19.0统计软件包进行统计分析。计数资料以频率和百分率表示,采用χ2检验、Fisher精确检验或Fisher-Freeman-Halton精确检验。计量资料以均值±标准差(x±s)表示,组内比较采用配对样本t检验或Wilcoxon-Rank检验;组间比较采用独立样本t检验、单因素方差分析、方差分析LSD检验、方差分析Tukey's Post-hoc检验、Mann-Whitney U检验或Kruksal-Wallis检验。P㩳0.05为差异有统计学意义。结果:1、9名患者发生了CI-AKI,发生率为4.7%。HDC组发病率低于LDC组和HDA组,但无统计学差异。LDC组和HDA组术后的血肌酐显著升高且e GFR显著降低,但HDC组这两个指标的变化无统计学差异。HDC组术后肌酐显著低于HDA组。三组间血肌酐和e GFR的变化的绝对值均无统计学差异。三个治疗组患者术后尿素氮均显著下降,LDC组和HDC组患者术后尿酸也显著降低。HDC组尿素氮、尿酸变化的绝对值较HDA组低。评估高危患者CI-AKI的发病率可见,高危险评分的患者和糖尿病患者CI-AKI的发病率显著升高。在基础伴有轻-中度肾功能不全的患者中,女性患者和年龄70岁患者CI-AKI的发病也显著升高。2、对比剂泛影葡胺能够引起大鼠肾小管细胞发生明显凋亡;NC组GADD153表达量较N组和D组显著升高,caspase-12蛋白表达量也显著升高;然而,检测GRP 78的结果却有所不同,3组间差异未见统计学意义。D组较NC组凋亡细胞数明显减少,凋亡指数较NC组显著降低。D组GADD153、caspase-12表达量均较N组略高,但无统计学意义。3、NC组Clusterin蛋白表达量较N组显著升高;Clusterin m RNA的表达也较N组显著升高。结论:1、短期高剂量阿托伐他汀和普罗布考联合用药可能比低剂量联合用药或单独高剂量阿托伐他汀更好地保护肾功能,从而预防CI-AKI的发生;糖尿病患者和高危险评分的患者是发生CI-AKI的高危人群,伴基础轻-中度肾功能不全的女性患者和年龄70岁患者也有较高的患病风险。2、细胞凋亡可能参与了泛影葡胺诱导的CI-AKI的发生;而ERS诱导的细胞凋亡通路(至少部分)在其发病中发挥了作用;阿托伐他汀对泛影葡胺所致大鼠CI-AKI的发病有良好的预防作用,这种预防作用可能是通过抑制细胞凋亡实现的,其抑制细胞凋亡的作用可能是通过抑制ERS诱导的细胞凋亡通路实现的。3、CLU是检测CI-AKI发生的可能的新型生物标志物。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：天津医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R692
【共引文献】
相关期刊论文 前9条
1 游敏玲;廖蔚茜;罗满芳;张思为;谢栋;;糖脂平对2型糖尿病大鼠的治疗作用及机制[J];华南国防医学杂志;2012年03期
2 马亚杰;杨金升;郑佳丽;刘学娟;;高原环境下REM睡眠剥夺大鼠的GRP78及caspase-12表达及药物干预[J];脑与神经疾病杂志;2011年04期
3 毛静;李亚;李素云;;细胞凋亡对慢性阻塞性肺疾病合并骨骼肌功能障碍影响的研究[J];中医学报;2015年07期
4 郭鹏;马庆久;鲁建国;李金茂;阴继凯;;UPR在人胆管癌细胞株QBC939中的作用[J];现代生物医学进展;2008年04期
5 郭维康;张东亮;王丽妍;封仪多;刘文虎;;ADMA引起肾小球内皮细胞内质网应激及槲皮素的抑制作用[J];临床和实验医学杂志;2012年02期
6 张海燕;孟欣;都镇先;邓娓娓;刘国良;王华芹;;氧调节蛋白150诱导甲状腺癌细胞凋亡机制的研究[J];中华肿瘤防治杂志;2012年14期
7 龚莉;刘琳;;重视造影剂肾病的防治:CIN诊治中的若干问题及其目前的认识[J];中华肾病研究电子杂志;2013年02期
8 叶梓莹;黎晔;赵震;曾宇婷;林俊汕;;妊娠期糖尿病产妇胎盘组织内质网应激状态及其对胎盘组织形态学的影响[J];山东医药;2014年30期
9 张锦航;马丽霞;吕欣;;内质网应激与胰岛β细胞凋亡的研究进展[J];生命的化学;2015年04期
相关博士学位论文 前10条
1 叶俊丽;HSP70介导细胞氧化应激反应及扇贝多肽的神经保护作用研究[D];中国海洋大学;2010年
2 于慧美;多功能蛋白p62在人卵巢癌细胞耐药中的作用及其机制的研究[D];吉林大学;2011年
3 范丽梅;GRP78在卵巢癌中的表达及其对卵巢癌细胞顺铂耐药的影响[D];吉林大学;2011年
4 吴薇;糖原合成酶激酶3在油酸诱导胰岛β细胞凋亡中的作用及调控[D];华中科技大学;2011年
5 吴薇;糖原合成酶激酶3在油酸诱导胰岛β细胞凋亡中的作用及调控[D];华中科技大学;2011年
6 李旭平;蛋白酶体抑制引起多巴胺神经元变性机制和保护策略的研究[D];中国科学院研究生院（上海生命科学研究院）;2007年
7 叶丽平;碱性成纤维细胞生长因子抑制卵巢癌CAOV3细胞凋亡的信号转导机制[D];中国医科大学;2007年
8 张莹;铅诱导的中枢神经系统星形胶质细胞内质网应激反应[D];中国医科大学;2008年
9 姜华;靶向治疗药物对骨髓瘤细胞未折叠蛋白反应影响的实验研究[D];第二军医大学;2008年
10 祝群;1-磷酸鞘氨醇及中性神经酰胺酶保护炎症因子引起的胰岛β细胞凋亡[D];南京医科大学;2008年
相关硕士学位论文 前10条
1 高芳;GLP-1受体激动剂对糖耐量减低大鼠β细胞内质网应激凋亡机制的研究[D];山西医科大学;2011年
2 恽佳欣;他克莫司对脑星形胶质细胞内质网应激及NF-κB活化的调控作用[D];南京医科大学;2011年
3 甘桂香;香烟烟雾经内质网应激诱导肺结构细胞凋亡促进慢性阻塞性肺疾病发生发展[D];南华大学;2011年
4 齐伟;调控内质网应激对大鼠糖尿病肾病的治疗及机制研究[D];第三军医大学;2011年
5 徐智;不同转移潜能肝癌细胞株GRP78的表达及其对肝癌细胞生物学行为的影响[D];南昌大学;2011年
6 刘沙沙;噪声应激对大鼠动脉血管平滑肌细胞GRP78和CHOP表达的影响及拉西地平干预的研究[D];第四军医大学;2011年
7 刘甜甜;环氧二十碳三烯酸对内皮细胞内质网应激的作用及机制[D];华中科技大学;2011年
8 张菲菲;胰高血糖素样肽-1对内质网应激诱导胰岛β细胞凋亡的影响[D];河北联合大学;2011年
9 姜莉;GRP78表达的下调对肺腺癌细胞耐药的影响[D];大连医科大学;2008年
10 林海燕;滋补脾阴方药对脾阴虚痴呆大鼠不同脑区内质网应激影响的研究[D];大连医科大学;2008年
，本文编号：1661904
本文链接：https://www.wllwen.com/yixuelunwen/mjlw/1661904.html
