锌元素在小鼠肥胖相关性肾病中的保护作用及机制研究

发布时间：2018-05-15 18:43

本文选题：肥胖 + 肥胖相关性肾病　；参考：《吉林大学》2016年博士论文

【摘要】：肥胖症是一种在世界范围内的常见慢性代谢性疾病,已经成为世界主要的健康问题之一。据世界卫生组织在2014年的调查报告,目前世界肥胖人口与20世纪80年代相比已经成倍增长,达到了总人口的13%,即超过6亿肥胖人群。肥胖的发病与人群的经济状态密切相关,在经济发达的地区肥胖的发病率较高。在美国约有33%的成年和17%的未成年肥胖人群。然而随着近年来我国人民生活水平的提高,肥胖症在我国的发病率也急剧升高。在沿海等经济发达地区,肥胖人群总数甚至达到了当地人口的30-40%。肥胖症常伴随全身炎症水平增加,胰岛素抵抗和血脂紊乱等症状,并能导致糖尿病、心血管疾病、中风以及某些类型的肿瘤。肥胖症是一个独立的导致肾脏损害的危险因素。严重的肥胖会导致肾脏血流增多以及肾小球滤过率增加,并增加尿蛋白的排出。继发于肥胖症的肾脏损害称为肥胖相关性肾病。典型的肥胖相关性肾病表现为蛋白尿,病情渐进性发展,最终导致肾功能丧失。因近年来肥胖症的发病率日益增高,肥胖相关性肾病也逐渐受到重视。然而肥胖相关性肾病的具体发病机制目前仍未完全明确,故治疗方法主要是纠正肥胖等原发性病因。锌是人体所必需的微量元素之一,在生长发育过程中有许多重要的功能。锌与大脑及智力发育密切相关,也是维持淋巴细胞的功能的必需元素。缺锌会出现生长迟缓、发育障碍以及免疫力减低,并且会导致食欲不振、皮肤粗糙、创口愈合慢以及男性生殖能力下降等多种疾病。锌元素是“锌指蛋白”等许多蛋白的金属核心,对维持蛋白构象和功能具有重要的意义。锌也是多种转录因子的激活因子,具有非常重要的生物学功能。锌也是维持维持胰岛素蛋白结构的必需元素。多种研究表明,锌具有抗炎、抗氧化应激、增强胰岛素敏感性等生物学功能。在肥胖、糖尿病及老年等病理或生理状态下锌缺乏普遍存在。研究显示在肥胖及糖尿病状态下,不论是在动物模型还是人群中,在给予补锌处理后结果显示炎症及氧化应激水平降低,胰岛素敏感性升高,证明补锌是有益处的。然而关于锌元素在肥胖相关性肾病个体中的作用的研究目前还未见报道。为了明确锌在肥胖相关性肾病中的作用并探明其机制,我们建立了不同因素导致的肥胖小鼠模型,并给予不同锌含量的饲料处理动物。我们首先选用C57BL/6J小鼠饲喂以高脂饮食来建立饮食导致的肥胖模型,同时在食物中加入三种不同含量的锌元素来模拟锌缺乏、正常锌以及补充锌状态,并观察肥胖及不同锌摄入量对肾脏的的作用。我们发现,高脂饮食饲喂的小鼠表现出体重增加、血脂及胰岛素异常等典型的肥胖征状,同时伴有蛋白尿、肾脏增大等典型的肥胖相关性肾损害的表现。肥胖导致的肾脏损害在锌缺乏状态下表现更为严重,而补充锌治疗可以在早期防止病变,延缓病变的进展。同时我们发现高脂饮食喂养的小鼠表现出了明显的肾脏炎症反应,体现为显著上调的P38 MAPK与NF-κB等炎症相关信号通路以及显著增加的TNF-α、IL-6等炎症因子。为了进一步探明锌对相关通路的影响,我们给予P38MAPK通路抑制剂SB203580处理后,小鼠肾脏中的P38 MAPK通路及其下游的炎症反应被显著抑制,肥胖导致的肾脏损伤明显减轻。通过体外实验我们观察到在给予脂肪酸处理后肾脏固有细胞P38 MAPK通路上调并出现了明显的炎症反应,缺锌进一步促进P38 MAPK通路上调,加重炎症。而在给予SB203580和补锌处理后P38MAPK通路被抑制,下游的炎症反应也明显减轻。在长期模型中,我们进一步发现了锌与锌指蛋白A20的关系,即在缺锌条件下,A20蛋白的表达受到抑制,间接地降低了对NF-κB通路的抑制作用,阐明了锌对NF-κB通路的作用机制。另外,我们选用B6.BKS(D)-Leprdb/J转基因肥胖小鼠建立基因因素导致的肥胖模型,并给予不同含量锌元素的饮食处理。结果显示该基因型小鼠肾损害较高脂饮食喂养导致的肥胖小鼠表现更为严重,并出现了明显的肾脏纤维化表现,而缺锌显著加重上述损害表现。综上,我们首次建立了不同因素导致肥胖及肥胖相关性肾病的动物模型并给予不同摄入量的锌处理。我们得出结论:锌在肥胖相关性肾病的发生及进展过程起重要作用,其机制是通过抑制P38 MAPK、NF-κB等相关炎症通路来抑制肾脏炎性反应,起到保护作用。本研究提示炎症反应是肥胖相关性肾病病理生理过程中的重要因素,其中P38 MAPK和NF-κB通路是介导炎症反应的信号通路。缺锌可促进P38MAPK和NF-κB通路的表达,加重炎症反应。补锌在早期可抑制P38 MAPK通路,延缓肥胖导致的肾脏损伤的发生。本研究也为锌补充治疗的临床应用提供了理论支持。
[Abstract]:Obesity is a common chronic metabolic disease in the world , which has become one of the major health problems in the world . In recent years , the incidence of obesity has been increasing in China . In order to further explore the effects of P38 MAPK and NF - 魏B in the pathogenesis of obesity - related renal disease , the mechanism of this study was to investigate the effect of zinc on the expression of P38 MAPK and NF - 魏B pathway .

【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R692;R589.2

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