肾移植术后初期使用西罗莫司同钙调磷酸酶抑制剂相对比的Meta分析

发布时间：2019-09-07 07:41

【摘要】：研究背景肾移植是终末期肾脏病患者的最佳治疗方案。肾移植术后需使用免疫抑制剂预防排斥反应,从而达到患者与移植物的顺利存活。在20世纪80年代开始使用的钙调磷酸酶抑制剂(Calcineurin Inhibitors, CNI):主要包括环孢素(Cyclosporine,CsA)和他克莫司(Tacrolimus,Tac),因其可以有效的减少急性排斥反应发生率和改善肾移植近期疗效,成为了肾移植术后免疫抑制治疗的基础用药;钙调磷酸酶抑制剂通过与相应的胞浆受体结合形成胞浆受体蛋白复合物即环孢素与环啡啉(cyclophilin)结合、他克莫司与他克莫司结合蛋白(FKBP)结合从而抑制钙调磷酸酶的去磷酸化作用,破坏在T细胞活化方面具有重要作用的细胞因子基因表达,抑制淋巴细胞的增殖,进而起到预防排斥反应的作用。目前,绝大多数肾移植术后初期使用的免疫抑制方案中均包含钙调磷酸酶抑制剂；但是,由于钙调磷酸酶抑制剂的肾毒性,移植肾的远期存活率并没有得到明显改善。环孢素和他克莫司均可引起移植肾入球小动脉的收缩,从而导致肾小球发生缺血性损伤；与此同时,此类药物还可以促进细胞外基质沉积,进而引起移植肾的纤维化,导致肾移植功能恶化,严重影响患者及移植肾的存活。相关报道指出,在持续使用钙调磷酸酶抑制剂超过10年的患者中,有大于10%的患者需接受肾脏替代治疗[4]。为了延长移植肾的长期存活,临床上开始探索避免使用此类药物的免疫抑制方案；不具有肾毒性的免疫抑制剂西罗莫司(Sirolimus, SRL)的出现,为避免使用钙调磷酸酶抑制剂提供了可能。西罗莫司,是一种哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制药(Mammalian Target of Rapamycin inhibitors, mTORi),是从放线菌培养液中分离出来的大环内酯类抗生素,最初作为一种抗真菌药物被开发,但它在动物模型中表现出免疫抑制效应,后来被批准为维持免疫抑制剂。其免疫抑制作用机制同钙调磷酸酶抑制剂有特异性差别;与钙调磷酸酶抑制剂相似的是,西罗莫司与胞浆蛋白(即FKBP)结合,但西罗莫司-FKBP复合物不会抑制钙调磷酸酶,避免了钙调磷酸酶抑制剂的肾毒性；西罗莫司-FKBP复合物抑制雷帕霉素靶蛋白(TOR),阻断细胞由G1向S期转化,抑制淋巴细胞的增殖分化,从而起到预防排斥反应的作用。1999年的一项欧洲11个中心的随机对照试验结果显示[6],肾移植术后初期使用西罗莫司同钙调磷酸酶抑制剂相比,术后12个月时,在移植物丢失率、患者死亡率和经病理活检证实的急性排斥反应发生率方面,两者类似；且西罗莫司组患者的血肌酐要低于钙调磷酸酶抑制剂组；指出西罗莫司可以作为肾移植术后免疫抑制方案的基础用药。此后,临床上关于肾移植术后初期使用西罗莫司的研究不断出现,但关于肾移植术后初期使用西罗莫司且避免使用钙调磷酸酶抑制剂临床效果好坏的争议也层出不穷；例如,一些临床试验指出肾移植术后初期使用西罗莫司同钙调磷酸酶抑制剂相比,在保护移植肾功能方面无明显差异；一些试验指出肾移植术后初期使用西罗莫司同钙调磷酸酶抑制剂相比,会增加急性排斥反应发生率、移植物丢失率以及患者死亡率；并且在移植肾功能延迟恢复、手术切口并发症以及巨细胞病毒感染等方面也存在不小争议。目的查阅相关文献,筛选合适的随机对照试验进行此次Meta分析,以权衡这两种免疫抑制方案的利弊,希望对临床上肾移植术后初期免疫抑制方案的选用提供一定的参考意义。方法本分析主要根据Cochrane系统评价方法中随机对照试验1neta分析的相关指南进行资料的收集和分析。以"Sirolimus, The Calcineurin Inhibitors, Cyclosporine, Tacrolimus, Kidney Transplantation"及其同义词为关键词,利用计算机检索英文数据库：PubMed、SCI、EMBASE、Cochrane图书馆临床随机对照试验资料库(Cochrane Central Register of Controlled Trials);以“西罗莫司、钙调磷酸酶抑制剂、环孢素、他克莫司、肾移植”及其同义词为关键词,利用计算机检索中文数据库：相关期刊论文(CNKI)、万方全文数据库(WANFANG DATE)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普全文数据库(VIPC)中有关肾移植术后初期使用西罗莫司同钙调磷酸酶抑制剂相对比的随机对照试验(RCTs)。并且手工检索相关杂志及学位论文汇编等作为补充,如：《中华器官移植杂志》、《中华泌尿外科杂志》、《中华肾脏病杂志》、《肾脏病与透析肾移植杂志》、《器官移植》、《临床泌尿外科杂志》、《临床肾脏病杂志》等肾移植及相关专业期刊中文杂志。制定相应的文献纳入和排除标准,主要纳入肾移植术后初期使用西罗莫司(避免使用钙调磷酸酶抑制剂)同钙调磷酸酶抑制剂相对比的随机对照试验；排除非随机对照、多重器官联合移植、儿童肾移植、由钙调磷酸酶抑制剂向西罗莫司转换、在西罗莫司为基础的免疫抑制方案中停用钙调磷酸酶抑制剂、钙调磷酸酶抑制剂同西罗莫司联合钙调磷酸酶抑制剂相对比等临床试验。对纳入的试验进行质量评估,使用Jadad评分量表对所纳入文献的方法学质量进行评价,主要对以下3个内容进行评分：1.随机分组序列的产生方法：2.双盲法;3.退出与失访(评分3分,则认为该试验质量较低；评分≥3,则认为该试验具有较高的质量)。同时判断其是否使用分配隐藏(Allocation Concealment,AC)和是否采用意向性分析(Intention to Treat,ITT)来辅助评价所纳入试验的方法学质量。提取所纳入文献中关于移植后相关临床效果的指标,包括移植后6个月及12个月时的患者血肌酐(Serum Creatinine)、肌酐清除率(Calculated Creatinine Clearances)、经病理活检证实的急性排斥反应发生率(Biopsy-Proven AcuteRejection, BPAR)、排除带功能肾死亡的移植物丢失率(Graft Loss Excluding Deaths)、总体移植物丢失率(Graft Loss Overall)、患者死亡率(Patient Mortality)方面的数据以及肾移植术后移植肾功能延迟恢复发生率(Delayed Graft Function,DGF)、手术切口并发症发生率(Wound Complications)和巨细胞病毒感染发生率(CMV infections)方面的数据。因肾移植术后手术切口并发症及巨细胞病毒感染常发生在术后的数月时间内(移植肾功能延迟恢复定义为肾移植术后一周内仍需接受透析治疗的情况),因此,此次研究在分析此3种数据时并未按照特定时间点进行合并。使用RevMan5.2软件对以上数据进行Meta分析,在合并效应量之前,采用卡方检验(Chi-square test)和12统计量检验其异质性,规定P0.1或1250%为异质性具有统计学意义。若各研究间异质性无统计学意义,采用固定效应模型(Fixed Effect)进行分析；若具有统计学意义,则采用随机效应模型(Random Effects)。若异质性具有统计学意义,则行敏感性分析,排除可能是导致异质性的某些研究后,重做Meta分析。采用加权均数差(Weighted Mean Difference, WMD)作为连续性变量的统计量,并以95%CI (Confidence Interval,CI)表示;采用相对危险度(Relative Risk, RR)作为二分类变量的统计量,并以95%CI表示；使用u检验,当检验效能P0.05时,代表差异具有统计学意义。本次Meta分析使用漏斗图(Funnel Plots)与失安全系数(Fail-safe Number)评价发表偏倚(Publish Bias)。结果共纳入14项随机对照试验,共1731位患者。其中12项试验的Jadad评分达到3分(86%),其余2项得分均为2分。13项试验(93%)采用意向性分析；9项试验(64%)采用分配隐藏。 Meta分析结果显示,西罗莫司组的血肌酐(μmol/L)在术后6个月(6项RCTs;P=0.0001;95%CI:-19.29～6.32)及12个月(5项RCTs; P0.00001;95%CI:-21.10～8.24)时均显著低于钙调磷酸酶抑制剂组,差异具有统计学意义。西罗莫司组的肌酐清除率(ml/min)在术后6个月(7项RCTs;P=0.002;95%CI：2.24-10.03)及12个月(7项RCTs;P=0.02;95%CI:1.08～11.10)时均显著高于钙调磷酸酶抑制剂组,差异具有统计学意义。西罗莫司组经病理活检证实的急性排斥反应发生率在术后6个月(6项RCTs:P=0.15;95%CI:0.85～2.79)及12个月(7项RCTs:P=0.65;95%CI:0.66-1.94)时同钙调磷酸酶抑制剂组相比,差异不具有统计学意义。西罗莫司组排除带功能肾死亡的移植物丢失率在术后6个月(5项RCTs: P=0.27;95%CI:0.73～3.10)及12个月(7项RCTs;P=0.23;95%CI:0.78～2.87)时同钙调磷酸酶抑制剂组相比,差异不具有统计学意义。西罗莫司组总体移植物丢失率在术后6个月(5项RCTs;P=0.17;95%CI:0.82～3.19)及12个月(8项RCTs;P=0.41;95%CI:0.75～2.04)时同钙调磷酸酶抑制剂组相比,差异不具有统计学意义。西罗莫司组患者死亡率在术后6个月(7项RCTs;P=0.07;95%CI:0.91～18.56)及12个月(9项RCTs;p=0.84;95%CI:0.49～2.39)时同钙调磷酸酶抑制剂组相比,差异不具有统计学意义。西罗莫司组移植肾功能延迟恢复发生率同钙调磷酸酶抑制剂组相比,差异不具有统计学意义(6项RCTs;P=0.50;95%CI:0.85～1.39)。西罗莫司组手术切口并发症发生率显著高于钙调磷酸酶抑制剂组(10项RCTs;P0.00001;95%CI:1.89～3.90),差异具有统计学意义。西罗莫司组巨细胞病毒感染发生率显著低于钙调磷酸酶抑制剂组(10项RCTs;P0.00001;95%CI:0.22～0.55),差异具有统计学意义。结论 1.肾移植术后初期使用西罗莫司(避免使用钙调磷酸酶抑制剂)的免疫抑制方案同以钙调磷酸酶抑制剂为基础的免疫抑制方案相比,术后6个月及12个月时,在保护移植肾功能方面具有一定的优势。 2.肾移植术后初期使用西罗莫司(避免使用钙调磷酸酶抑制剂)的免疫抑制方案同以钙调磷酸酶抑制剂为基础的免疫抑制方案相比,术后6个月及12个月时,在经病理活检证实的急性排斥反应发生率、移植物丢失率及患者死亡率方面的差异不显著；并且两组在移植肾功能延迟恢复发生率方面的差异同样不具有统计学意义。 3.肾移植术后初期使用西罗莫司(避免使用钙调磷酸酶抑制剂)的免疫抑制方案同以钙调磷酸酶抑制剂为基础的免疫抑制方案相比,在一定程度上降低了巨细胞病毒感染的风险,但同时也在一定程度上增加了术后发生手术切口并发症的风险。 4.此类避免使用钙调磷酸酶抑制剂而使用西罗莫司的免疫抑制方案可以作为肾移植术后初期免疫抑制方案的一种选择。肾移植术后免疫抑制方案的选择应根据患者的具体情况,选择个体化的、合适的免疫抑制方案。 5.本次分析未能纳入未发表或正在进行中的随机对照试验,因此存在发表偏倚风险,在参考此次分析的结果时应联系具体的临床情况,谨慎对待。 6.为求得更加可靠及准确的临床数据,仍需进一步开展设计更加合理、方法学质量更高、样本量更大、随访时间更长、多中心的随机对照试验。
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R699.2

【参考文献】