Sorafenib和Lapatinib对PC-3细胞协同抗肿瘤效应的初步研究

发布时间：2020-03-27 05:20

【摘要】：据统计前列腺癌已成为中国第六大常见癌症,并呈现持续增长的发病趋势,如何精准快速治疗前列腺癌无疑是对医疗卫生和科研领域提出的最大挑战。前列腺癌后期雄激素非依赖性及转移性特点使多种癌症治疗方式收效甚微,单一药物化疗更是出现剂量大,毒性大及耐药性问题,寻找多靶点小分子药物已成为当下肿瘤治疗的重中之重。目前,治疗癌症的靶向剂大多数为蛋白酪氨酸激酶抑制剂(TKIs,tyrosine kinase inhibitors),至今已有13种TKIs被美国FDA批准用于乳腺癌、非小细胞肺癌、慢性骨髓白血病、肾细胞癌等多种癌症的临床靶向治疗,sorafenib和lapatinib即为其中两种。2005年FDA及欧盟批准sorafenib用于临床治疗晚期肝癌和肾细胞癌,近年来又被批准用于甲状腺癌的临床治疗。Lapatinib是继trastuzumab之后用于乳腺癌治疗的第二个靶向TKI,并于2007年获FDA批准与capecitabine联合用于高表达EGFR/ErbB2的晚期或转移性乳腺癌的临床治疗。但目前尚未见到sorafenib和lapatinib联合用药对前列腺癌细胞抗肿瘤作用的报道。本论文以雄激素非依赖性前列腺癌PC-3细胞为研究对象,探究了sorafenib和lapatinib联合用药的抗肿瘤作用,对并其机制进行了初步探讨,旨在探索一种浓度更低、副作用更小、协同药效更强的联合用药方式,从而为前列腺癌尤其是去势抵抗性前列腺癌(CRPC,castration-resistant prostate cancer)的靶向治疗提供新的思路及实验依据。MTT实验结果表明sorafenib和lapatinib对PC-3细胞的存活具协同抑制效应。克隆形成(clonogenecity)、微球形成(spheroid fomation)及迁移(migration)实验结果显示sorafenib和lapatinib对PC-3细胞的克隆形成、微球形成及迁移能力有显著性抑制作用,且联合用药比单一用药效果更为明显。Western blot及荧光共聚焦显微镜实验结果表明,sorafenib和lapatinib联合用药对细胞凋亡没有明显影响,但显著影响细胞自噬,相比溶酶体抑制剂NH_4Cl、E64d、PepstatinA单独使用,sorafenib、lapatinib和溶酶体抑制剂共同使用对细胞自噬蛋白LC3B-II无明显影响,提示sorafenib和lapatinib联合用药阻碍了细胞自噬小体与溶酶体的融合。进一步实验发现,sorafenib和lapatinib协同用药显著降低了Akt的磷酸化水平,但对STAT-3的磷酸化无影响。总之,本论文首次发现sorafenib与lapatinib对PC-3细胞的存活、增殖、微球形成及迁移具协同抑制效应,且阻碍细胞自噬小体与溶酶体的融合。PI3K/Akt信号通路可能在介导其协同效应中具有重要作用。这些结果说明sorafenib与lapatinib具协同抗肿瘤作用,为sorafenib与lapatinib联合用药治疗前列腺癌提供了实验依据及理论基础,为去势抵抗性前列腺癌的靶向治疗提供了新思路。
【图文】：

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1图 1.1. 部分亚洲国家前列腺癌的发病率趋势。1993 年前中国男性前列腺癌的发病率呈水平缓慢上升趋势，1993 年后其发病率表现为明显的持续增长[3]。前列腺癌（PCa，prostate cancer）是男性中最常见的恶性肿瘤。2012 年经世界

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图 1.2. 2012 年中国男性癌症发病率。国际癌症研究署发布数据显示，2012 年中国男性前列腺癌发病率位居第六位，已超越膀胱癌成为中国男性泌尿生殖系统发病率最高的恶性肿瘤。图片来自 IARC 官网。http://gco.iarc.fr/today/explore据国际癌症研究署 IARC 发布数据显示，中国前列腺癌发病率在国内癌症排行榜已跃居第六（图 1.2.），死亡率位居第九位。中国是前列腺癌发病率相对较低的国家，2002 年的标化发病率（ASR，，age standardised rate）为 1.6/10 万，美国 124.8/1
【学位授予单位】：华中科技大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R737.25

【参考文献】