肾损伤对肾脑血管重构及收缩机理的研究

发布时间：2020-04-11 23:28

【摘要】：第一部分:慢性肾病致肾小球出球动脉血管重构的机理研究目的:慢性肾病(chronic kidney disease,CKD)发生发展的重要指标是肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)的逐渐下降。GFR下降的主要原因是肾小球有效滤过压的降低,而肾小球有效滤过压的调节又取决于肾小球入球动脉和出球动脉之间的血流量平衡。因此我们提出假说,慢性肾病过程中产生的活性氧(reactive oxygen stress,ROS)对肾小球入球动脉和出球动脉的结构和功能造成不同的影响,打破了二者原有的平衡,引起肾小球有效滤过压下降,最终导致CKD的发生发展。方法:研究采用5/6肾切除(reduced renal mass,RRM)合并高盐饮食(high salt,HS)的方法构建C57BL/6小鼠慢性肾病模型。假手术组(sham)与RRM组同期进行手术,但仅剥离肾包膜,暴露肾脏后随即关腹。待小鼠恢复一周后,两组小鼠分别给予3个月的正常盐饮食(normal salt,NS),HS饮食或在HS饮食的基础上同时给予tempol(抗氧化剂)治疗(HS+tempol)。模型建成后通过测定小鼠血浆菊粉清除率来检测GFR水平;通过酶联免疫吸附测定(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)检测小鼠尿白蛋白含量和氧化应激水平;称量残存肾脏组织重量并通过组织化学检测肾小球体积;通过测定血管管壁面积与血管内腔面积之比来检测血管的重构情况;通过测定当血管灌注压力升高时血管内径大小的变化来检测血管的肌源性反应能力。结果:RRM+HS组小鼠GFR水平较sham+NS组有明显的降低,尿白蛋白含量以及氧化应激水平明显升高,残存肾脏组织重量和肾小球体积也明显增加,肾小球出球动脉的内径明显增大,进而导致血管管壁面积与血管内腔面积之比降低。除了残存肾脏组织重量和肾小球体积外,RRM+HS组小鼠的上述指标在给予tempol治疗后均得到了改善。此外,我们还发现肾小球出球动脉的肌源性反应能力约相当于入球动脉肌源性反应能力的二分之一。出球动脉的肌源性反应能力不受肾切除术手术和/或给予高盐饮食的影响。结论:肾切除合并高盐饮食引起的氧化应激导致了 C57BL/6小鼠的肾小球出球动脉发生外向型重构,这可能是造成本实验模型动物中慢性肾病模型GFR下降的重要原因。第二部分:急性肾损伤条件下成纤维细胞生长因子受体抑制剂重置脑血管对血管紧张素Ⅱ的反应目的:急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)是临床上常见的并发症,其发病率和死亡率常年居高不下。鉴于AKI的发生发展常伴随着多器官功能损伤,对其的治疗也不应仅局限在肾脏本身。因此我们提出假设,成纤维细胞生长因子2(fibroblast growth factor 2,FGF 2,bFGF)通过增强脑血管对血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)的收缩反应,造成AKI过程中肾脏以外的远程器官——脑的损伤。这可能是导致AKI高发病率和高死亡率的重要原因之一。方法:双侧肾缺血 30min 再灌注 24h(renal ischemia/reperfusion injury,renal I/R)后取肾及脑组织进行后续检测。通过对氧化应激、炎症及血管新生相关指标的检测评估肾及脑组织的整体状态;通过对脑血管直径的测量来评估脑血管对Ang ⅡI以及其它血管收缩药物的反应变化并对肾脏及脑组织和血管的FGF 2、成纤维细胞生长因子结合蛋白 1(fibroblast growth factor binding protein 1,FGFBP1)、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor,FGFR)、血管紧张素受体、下游信号分子和炎症相关分子的mRNA及蛋白水平的变化进行了检测。结果:我们发现在AKI条件下,肾组织氧化应激及炎症反应显著增强,但未发生明显的血管新生,脑组织上述指标均未发生明显改变;脑血管只对Ang Ⅱ这种血管收缩药物的反应特异性增强,并且这种增强效应会被FGF2和FGFBP1进一步放大。相应的,在发生AKI之后,FGFR特异的酪氨酸激酶抑制剂能在体内体外有效抑制脑血管对Ang Ⅱ的过度收缩反应。结果表明在AKI条件下,在增强脑血管收缩效果上,AngⅡ和FGFR的下游信号通路有协同作用。氧化应激及炎症反应可能在此过程中发挥了重要的促进作用。结论:我们的研究提示,AngⅡ和FGF2在血管收缩上的协同作用可能是AKI导致脑损伤的重要原因之一,FGFR可能是预防和治疗AKI诱发脑损伤的潜在靶点。
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R692

【相似文献】

相关期刊论文 前10条

1 倪道凤,李鸿敏,张志勇,王直中;短声诱发的听觉中潜伏期反应[J];北京医学;1988年02期

2 胡岢,敖红;正常人的听觉肌源性反应[J];中国医学科学院学报;1984年03期

3 ;听力学[J];中国医学文摘(耳鼻咽喉科学);1985年02期

4 许柳青,叶琼,吴可贵;P38MAPK与血管重构[J];高血压杂志;2005年05期

5 方欣;管思明;;骨桥蛋白与高血压血管重构[J];心脏杂志;2007年02期

6 黄震华;肾素血管紧张素系统和血管重构[J];心血管病学进展;1998年05期

7 李德勇;;高脂血如何自测和预防[J];开卷有益-求医问药;2017年08期

8 康医生;;康医生信箱[J];健康生活;2017年06期

9 小卡;123RF;;“心”健康6字箴言:多动、减盐、戒烟![J];健康之家;2017年09期

10 刘春荣;;高血压重男轻女吗[J];人人健康;2017年17期

相关会议论文 前10条

1 李慧君;智霞;巩楠;王泽香;代翠;靳晓娟;;基质金属蛋白酶-9及其抑制剂与血管重构[A];湖南中医药大学学报2016/专集：国际数字医学会数字中医药分会成立大会暨首届数字中医药学术交流会论文集[C];2016年

2 刘艳;刘昕竹;姚慧娟;李莉霞;陆晓彤;张健;卜书红;You Yin;;中国老年患者万古霉素相关急性肾损伤的临床特点及危险因素的回顾性分析[A];中国药学会第十三届青年药学科研成果交流会论文集[C];2016年

3 毛志国;;(反方):中药治疗急性肾损伤时间?疗效?[A];2016年中国中西医结合学会肾脏疾病专业委员会学术年会专题讲座摘要[C];2016年

4 龚好;;探讨急性失代偿性心力衰竭合并急性肾损伤的发生和预后[A];2016年中国中西医结合学会肾脏疾病专业委员会学术年会论文摘要汇编[C];2016年

5 李正胜;;老年男性急性肾损伤40例临床分析[A];2016年中国中西医结合学会肾脏疾病专业委员会学术年会论文摘要汇编[C];2016年

6 朱斌;张美娟;裘怡;毛俐婵;李秋芬;林宜;程晓霞;陈洪宇;;原发性肾病综合征合并急性肾损伤危险因素分析的病例对照研究[A];2016年中国中西医结合学会肾脏疾病专业委员会学术年会论文摘要汇编[C];2016年

7 孙艳艳;方敬爱;刘文媛;常沁涛;李慧;;821例急性肾损伤患者的危险因素分析[A];2016年中国中西医结合学会肾脏疾病专业委员会学术年会论文摘要汇编[C];2016年

8 张沛;高春林;夏正坤;;急性肾损伤的生物标志物研究进展[A];第十三届江浙沪儿科学术会议暨2016年浙江省医学会儿科学学术年会论文汇编[C];2016年

9 顾旭东;聂时南;;急性肾损伤的早期诊治[A];中华医学会急诊医学分会第17次全国急诊医学学术年会论文集[C];2014年

10 何新华;李春盛;;急性肾损伤与新型生物标记物[A];中华医学会急诊医学分会第17次全国急诊医学学术年会论文集[C];2014年

相关重要报纸文章 前10条

1 戴仑;高盐饮食的危害[N];21世纪药店;2018年

2 夏瑞平;吃盐过多诱发儿童疾病[N];中国中医药报;2004年

3 何波;儿童食用高盐饮食带来的后患[N];农村医药报（汉）;2008年

4 魏建东;高盐饮食有损健康[N];农村医药报（汉）;2007年

5 祝建材;儿童要避免高盐饮食[N];健康报;2006年

6 日月;高盐饮食恶果多[N];民族医药报;2002年

7 记者 张梦然;高盐饮食引发小鼠大脑认知功能缺陷[N];科技日报;2018年

8 周洁莹 李晓姗;儿童急性肾损伤诊断新标准出炉[N];大众卫生报;2018年

9 通讯员 李晓姗;乱服感冒药 小心导致急性肾损伤[N];家庭医生报;2017年

10 四川省人民医院肾内科 李贵森;急性肾损伤透析时机：早期OR晚期[N];健康报;2016年

相关博士学位论文 前10条

1 赵亮;肾损伤对肾脑血管重构及收缩机理的研究[D];浙江大学;2018年

2 王顺;多中心AKI临床流行病学调查、Klotho蛋白对AKI早期诊断价值评估及保护作用的研究[D];新疆医科大学;2018年

3 陆冬;计算机辅助预测半衰期、代谢反应和分析急性肾损伤关联靶标[D];中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所);2018年

4 方薇;Gpr97在急性肾损伤中的作用及机制研究[D];山东大学;2018年

5 肖潇;OMA1诱导的OPA1水解以及线粒体碎裂在急性肾损伤的作用[D];武汉大学;2014年

6 詹娟;GSPE在I/R引起的急性肾损伤和慢性肾纤维化中的作用及其机制研究[D];华中科技大学;2017年

7 万辛;心脏手术相关性急性肾损伤发生和干预的临床研究[D];南京医科大学;2018年

8 林楠;瑞舒伐他汀对冠脉介入术后急性肾损伤的保护与肾小管上皮细胞IL-18受体表达及其在细胞内的信号传导[D];青岛大学;2017年

9 陈纯波;急性失代偿性心力衰竭引起慢性肾脏病患者的急性肾损伤：尿血管紧张素原的预测作用及预后价值[D];南方医科大学;2014年

10 贾立山;小鼠骨髓间充质干细胞对幼龄小鼠急性肾损伤的治疗作用及分子机制研究[D];苏州大学;2017年

相关硕士学位论文 前10条

1 丁阿娜;高频超声评价2型糖尿病患者股动脉血管重构及其与中性粒细胞/淋巴细胞比值的相关性[D];大连医科大学;2018年

2 陈博;兔髂动脉球囊损伤后参考血管重构的研究[D];山东大学;2008年

3 王松;高盐饮食对SLC14α1基因缺失小鼠动脉血压的影响及其机制[D];吉林大学;2018年

4 胡敬娟;肠道菌群在高盐饮食诱导初期肾损伤中的作用[D];南方医科大学;2018年

5 刘延平;孕期高盐饮食导致子代RAS基因重塑从而引起血管舒张功能减退[D];苏州大学;2018年

6 陈雪;高盐饮食对H.pylori感染诱导的蒙古沙土鼠胃黏膜TFF2表达水平的影响[D];沈阳医学院;2018年

7 尚沛津;11-羰基-β-乙酰乳香酸抑制高血压血管重构作用及机制研究[D];第四军医大学;2017年

8 卢冬梅;非心脏手术围术期急性肾损伤研究进展[D];重庆医科大学;2018年

9 张萌;人参皂苷Rg1联合人羊膜间充质干细胞对顺铂所致小鼠急性肾损伤保护作用的研究[D];遵义医学院;2018年

10 王海芳;不同抗凝方法在感染性休克伴有急性肾损伤患者连续性肾脏替代治疗中的比较研究[D];河北医科大学;2018年

，

本文编号：2623975