肾移植受者中他克莫司群体药动学分析及应用

发布时间：2021-08-28 08:35

　　目的在肾移植受者中运用群体药物代谢动力学（PPK）模型,定量的考察人口统计学特征、生理生化指标、基因多态性以及联合用药等多种因素对他克莫司（TAC）药动学的影响,以期为肾移植受者TAC的剂量调整提供安全有效的理论依据。方法收集2015年6月至2019年3月在门诊或住院期间肾移植受者的TAC血药浓度监测数据、生理生化指标、基因多态性以及联合用药信息。运用非线性混合效应模型（NONMEM）方法构建TAC的PPK模型,通过向前纳入和向后排除法考察性别、年龄、体重、血常规、肝和肾功能指标、基因多态性、联合用药等多种协变量对他克莫司药代动力学参数的影响,应用拟合优度检验法（GOF）、正态化预测分布误差法（normalised prediction distribution errors,NPDE）和自举法（Bootstrap）对模型进行内部验证,以均方根误差（root mean squar error,RMSE）和平均预测误差（mean prediction error,MPE）为评价指标在外部数据集中进行外部验证。利用最大后验贝叶斯法（MAPB）评价最终模型在已知0,1,2,3,4个谷浓度监测... 

【文章来源】：安徽医科大学安徽省

【文章页数】：72 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

各连续型协变量散点图与箱形图

安徽医科大学硕士学位论文413.7模型的验证3.7.1内部验证图3为最终模型的拟合优度（GOF）图，在谷浓度监测值（OBS）与个体预测值（IPRED）、OBS与群体预测值（PRED）的拟合图中，OBS的散点在y=x线的两侧呈均匀对称分布，IPRED因考虑了个体间变异和残差变异的影响使预测偏差小于PRED。条件权重残差（CWRES）则在y=0线上下均匀分布，且其值绝大部分分散在-2~2之间，表明最终模型有较好的拟合性。图3最终模型的GOF图Fig3Goodness-of-fitplotsofthefinalmodel注：（A）谷浓度监测值（OBS）与个体预测值（IPRED）散点图；（B）OBS与群体预测值（PRED）散点图；（C）条件加权残差（CWRES）与PRED的散点图；（D）CWRES与时间的散点图；（A）和（B）中的黑色实线表示单位线，（C）和（D）中的黑色实线和虚线分别表示0位线和CWRES在±2的位置线，红色实线为拟合线。

安徽医科大学硕士学位论文42使用自举法（Bootstrap）在有放回的重新采样获得的数据集中进行模拟得出1000次各参数的估计值，参数估计值的平均值及95％置信区间（CI）结果在表6中。最终模型的参数估计值与Bootstrap参数估计平均值相似，且估计值处于Bootstrap法参数估计值95％CI之内，表明模型的稳健性较高。正态化预测分布误差（NPDE）统计学检验的t检验P值为0.025，Fisher方差检验P值0.848，Shapiro-Wilks检验P值为0.282，经调整后整体的P值（globaladjustedp-value）为0.075，表明模型预测值符合标准正态分布；NPDE可视化检验在图2中，NPDE分布与理论分布分位数图（图A）和正态分布直方图（图B）显示NPDE值符合正态分布，且NPDE值与时间（图C）及NPDE值与群体预测值分布图（图D）的散点大部分均匀分布在-2至2之间表明最终模型的预测性能较好。图4最终模型的正态化预测分布误差结果Fig4NPDEresultsofthefinalmodel注：（A）NPDE分布与理论分布分位数图;（B）NPDE分布与理论分布（正态分布曲线）的直方图;（C）NPDE与时间的关系;（D）NPDE与群体预测浓度的关系。

【参考文献】：
期刊论文
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本文编号：3368184