抗VEGF-B单克隆抗体与白细胞介素-22融合蛋白治疗糖尿病肾病的疗效与机制研究
发布时间：2021-10-30 23:17
背景糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy,DN）作为糖尿病（Diabetes Mellitus,DM）的主要并发症,现已成为导致终末期肾脏病发生最主要的原因。但糖尿病肾病发病机制复杂且尚不明确,临床上尚无针对糖尿病肾病有效的治疗方法。有研究表明拮抗血管内皮生长因子B（Vascular endothelial growth factor B,VEGF-B）后可以通过减轻肾脏脂毒性来改善糖尿病肾病,但是尚无证据表明单独拮抗血管内皮生长因子B可以减轻糖尿病肾病其他致病因素的作用,例如氧化应激与炎症反应。此外,有研究显示白介素22（Interleukin-22,IL-22）可通过减轻肾脏炎症反应来改善糖尿病肾病。目的本研究旨在构建具有抗-VEGFB抗体以及IL-22生物学效应的融合蛋白,并进一步研究该融合蛋白对糖尿病肾病的治疗作用及相关机制。方法1.通过ELLSA试剂盒检测非糖尿病非糖尿病肾病受试者以及糖尿病肾病患者血清中VEGF-B及IL-22含量;通过免疫组化检测糖尿病肾病患者肾脏组织中VEGF-B的表达含量;利用免疫荧光检测糖尿病肾病患者肾脏组织中炎症相关蛋白NLRP3及...
【文章来源】：中国人民解放军海军军医大学上海市 211工程院校
【文章页数】：78 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
糖尿病肾病患者体内VEGF-B、IL-22水平变化
海军军医大学硕士学位论文-16-图1-2糖尿病肾病发生发展可能与脂质积累、炎症反应相关注：a.糖尿病肾病患者肾脏组织中ADFP表达水平；b.糖尿病肾病患者肾脏组织中脂肪分化蛋白NLRP3表达水平。四、讨论糖尿病肾病临床表现为进行性蛋白尿增加，病理上主要表现为肾小球细胞外基质增生、肾小球基底膜增厚、肾小球硬化和肾小管间质纤维化，而纤维化是终末期肾病的主要病因。糖尿病肾病的发展和进展归因于多种因素如高血糖，脂代谢异常，氧化应激及炎性细胞因子等。我们的研究发现糖尿病肾病患者肾脏组织中脂肪分化蛋白ADFP及炎性小体NLRP3表达相比于非糖尿病非糖尿病肾病受试者显著上升，进一步证明脂代谢异常和炎症反应是促进糖尿病肾病的发生发展中的重要因素，为后续的研究奠定基矗对于血管内皮生长因子及其受体血管内皮生长因子受体的大部分研究主要聚焦于其对血管生长与重塑的控制，最近的证据表明这些过程在肥胖和胰岛素抵抗中起到重要作用。VEGF家族主要包括：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘生长因子[16,17]。VEGF受体主要包括VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3[18]。此外，神经纤毛蛋白Neuropilin-1和NRP-2是内皮细胞中各种VEGFRs的共受体[19]。其中VEGF-B
抗VEGF-B单克隆抗体与白细胞介素-22融合蛋白治疗糖尿病肾病的疗效与机制研究-25-图2-1anti-VEGFB/IL22融合蛋白的构建。注：a.anti-VEGFB/IL22融合蛋白的构建过程；b.SDS-PAGE分析结果；c.表面等离子共振结果；d.高效液相色谱分析结果。（二）Anti-VEGFB/IL22融合蛋白体外生物活性的测定我们的结果表明anti-VEGFB/IL22融合蛋白可以增加肾小球系膜细胞中p-STAT3和p-AKT的表达水平（图2-2a）。此外融合蛋白还可以改善高糖诱导的肾小球系膜细胞线粒体氧化应激及线粒体功能障碍（图2-2c,2e-2g），这些结果均表明anti-VEGFB/IL22融合蛋白可以激活IL22信号通路，具有IL-22的生物学活性。此外，
本文编号：3467606
【文章来源】：中国人民解放军海军军医大学上海市 211工程院校
【文章页数】：78 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
糖尿病肾病患者体内VEGF-B、IL-22水平变化
海军军医大学硕士学位论文-16-图1-2糖尿病肾病发生发展可能与脂质积累、炎症反应相关注：a.糖尿病肾病患者肾脏组织中ADFP表达水平；b.糖尿病肾病患者肾脏组织中脂肪分化蛋白NLRP3表达水平。四、讨论糖尿病肾病临床表现为进行性蛋白尿增加，病理上主要表现为肾小球细胞外基质增生、肾小球基底膜增厚、肾小球硬化和肾小管间质纤维化，而纤维化是终末期肾病的主要病因。糖尿病肾病的发展和进展归因于多种因素如高血糖，脂代谢异常，氧化应激及炎性细胞因子等。我们的研究发现糖尿病肾病患者肾脏组织中脂肪分化蛋白ADFP及炎性小体NLRP3表达相比于非糖尿病非糖尿病肾病受试者显著上升，进一步证明脂代谢异常和炎症反应是促进糖尿病肾病的发生发展中的重要因素，为后续的研究奠定基矗对于血管内皮生长因子及其受体血管内皮生长因子受体的大部分研究主要聚焦于其对血管生长与重塑的控制，最近的证据表明这些过程在肥胖和胰岛素抵抗中起到重要作用。VEGF家族主要包括：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘生长因子[16,17]。VEGF受体主要包括VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3[18]。此外，神经纤毛蛋白Neuropilin-1和NRP-2是内皮细胞中各种VEGFRs的共受体[19]。其中VEGF-B
抗VEGF-B单克隆抗体与白细胞介素-22融合蛋白治疗糖尿病肾病的疗效与机制研究-25-图2-1anti-VEGFB/IL22融合蛋白的构建。注：a.anti-VEGFB/IL22融合蛋白的构建过程；b.SDS-PAGE分析结果；c.表面等离子共振结果；d.高效液相色谱分析结果。（二）Anti-VEGFB/IL22融合蛋白体外生物活性的测定我们的结果表明anti-VEGFB/IL22融合蛋白可以增加肾小球系膜细胞中p-STAT3和p-AKT的表达水平（图2-2a）。此外融合蛋白还可以改善高糖诱导的肾小球系膜细胞线粒体氧化应激及线粒体功能障碍（图2-2c,2e-2g），这些结果均表明anti-VEGFB/IL22融合蛋白可以激活IL22信号通路，具有IL-22的生物学活性。此外，
本文编号：3467606
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