小分子化合物HG122抑制去势抵抗性前列腺癌作用的研究

发布时间：2017-06-15 20:14

  本文关键词：小分子化合物HG122抑制去势抵抗性前列腺癌作用的研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：前列腺癌(PCa)是长期危害老年男性身体健康的一类恶性肿瘤疾病。西方世界国家经济发达,前列腺癌患病率持续走高,以美国为例,预计2015年新发病率高达26%,致死率9%,分别为新发病第一位和致死率第二位的肿瘤疾病。近些年来,我国男性罹患前列腺癌的几率越来越高,发病趋向逐年上升,接近西方国家。前列腺癌属于激素敏感型实体瘤,早年多采用手术去势或者化学去势疗法治疗。该治疗的优势在于从根源上阻断大部分雄激素的合成与分泌,几乎完全终止雄激素受体信号通路的应答,因而多年来成为治疗前列腺癌的首选。但是,该疗法效果维持时间较短,通常在平均18-24个月后疾病会发生恶化,进展为恶性程度更高的去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。AR信号通路在正常前列腺细胞的生长、增殖以及异常致癌等生理病理过程中发挥主要调控功能。雄激素与AR识别、结合后,启动靶基因转录,激活下游多种细胞信号通路,引起肿瘤细胞增殖。近年来的研究显示,AR信号通路在早期前列腺癌进展为CRPC的过程中扮演着重要角色,因此靶向AR相关信号途径研发新的CRPC抗癌药物具有重要意义。本研究中,我们针对AR信号通路,利用Luciferase筛选体系从实验室的小分子化合物库中筛选得到一个小分子化合物HG122。HG-122显著抑制AR信号通路的转录活性,体外实验证实其对表达内源性AR的CRPC细胞株的生长和转移存在良好抑制效果,且抑制效果显著强于其对不表达内源性AR的前列腺癌细胞株的作用。体内通过裸鼠皮下肿瘤模型和裸鼠去势抵抗性前列腺癌原位模型等实验,进一步验证HG122抑制CRPC的作用。同时,机理研究发现HG122下调AR转录信号通路下游靶基因的表达,并促进AR蛋白的泛素化降解,但不影响AR本身的基因表达,提示HG122可以通过促进AR蛋白降解阻断AR信号通路,从而抑制CRPC的发展。本研究比较系统地阐述了新型小分子化合物HG122抗CRPC的功能与机理,为后续HG122针对CRPC的新药研发奠定基础。
【关键词】：HG122 去势抵抗性前列腺癌 肿瘤 雄激素受体
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R737.25
【目录】：

• 摘要6-7
• Abstract7-11
• 第一章 文献综述11-21
• 1 前列腺癌概述11-15
• 2 AR与雄激素受体信号通路15-17
• 3 抗去势抵抗性前列腺癌药物17-21
• 第二章 小分子化合物HG122体外对前列腺癌细胞活性的影响21-42
• 1 前言21-22
• 2 材料和方法22-32
• 2.1 材料22-24
• 2.2 实验方法24-32
• 3 结果与分析32-41
• 3.1 Dual luciferase双报告基因系统筛选32-34
• 3.2 HG-122抑制AR+前列腺癌细胞的增殖34-38
• 3.3 HG-122抑制前列腺癌细胞迁移38-40
• 3.4 HG-122诱导AR+前列腺癌细胞凋亡40-41
• 4 讨论与小结41-42
• 第三章 小分子化合物HG122体内抑制前列腺癌生长的研究42-58
• 1 前言42
• 2 材料和方法42-50
• 2.1 材料42-45
• 2.2 实验方法45-50
• 3 结果与分析50-57
• 3.1 HG-122体内抑制皮下CRPC的生长50-53
• 3.2 HG-122体内抑制原位CRPC的生长53-57
• 4 讨论与小结57-58
• 第四章 HG-122抑制前列腺癌的分子机制研究58-72
• 1 前言58
• 2 材料与方法58-66
• 2.1 材料58-61
• 2.2 实验方法61-66
• 3 结果与分析66-71
• 3.1 HG-122抑制AR信号通路的转录活性66-68
• 3.2 HG-122抑制DHT诱导的AR蛋白的高表达68-69
• 3.3 HG-122通过蛋白酶体途径抑制AR蛋白的表达69-71
• 4 讨论与小结71-72
• 第四章 总结与讨论72-74
• 参考文献74-80
• 附录一 主要缩略词中英文对照80-82
• 附录二 攻读硕士期间科研工作成果82-84
• 待发表论文82-83
• 中国发明专利83-84
• 致谢84

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1 丛晓楠;小分子化合物HG122抑制去势抵抗性前列腺癌作用的研究[D];华东师范大学;2015年

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本文编号：453419