血小板参数对移植肾功能延迟恢复的临床研究

发布时间：2017-07-08 13:07

  本文关键词：血小板参数对移植肾功能延迟恢复的临床研究

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【摘要】：研究背景：器官移植目前为终末期病变最有效的治疗手段,其中,肾移植是开展最早也是目前最成熟的器官移植。随着肾移植手术技术的持续进展、围手术期管理持续改善及新型免疫抑制药物的临床应用,移植肾成功率和存活率在不断提高,术后并发症逐渐成为影响移植物存活的关键因素,其中,移植肾功能延迟恢复(delayed graft function DGF)依然是肾移植术后常见的并发症,并且尽早诊断和及时治疗DGF可使肾移植手术的成功率和移植肾的长期存活率明显提高。目前DGF尚无明确的定义,大多数移植中心将DGF定义为肾移植术后一周内至少需要一次透析治疗或者术后一周血肌酐未下降至400umol/l作为诊断指标。DGF可能导致急性排斥反应、移植肾失功,并影响移植肾脏和患者的长期存活率。DGF为多因素共同作用的结果,主要的病理机制为缺血再灌注损伤学说,近年来的基础研究发现细胞毒性作用、获得性免疫因素和炎症反应因素等机制也参与DGF的发生发展。缺血使肾小管内皮细胞由有氧代谢进入无氧代谢,直接导致ATP生成减少,剩余ATP迅速分解为次黄嘌呤,细胞表面Ca2+及Na+-K+泵功能障碍,细胞内Ca超载,细胞内钙依赖酶如半胱氨酸蛋白酶及内皮细胞一氧化氮合酶等细胞因子活化,激发损伤反应机制,形成大量氧自由基,某些黏附分子和趋化因子(如ELR-CXC,IL-8等)表达增加,启动细胞毒性作用和炎症反应,导致细胞膜骨架严重破坏,细胞凋亡或直接死亡,致使移植物直接或间接的组织损伤。随着低温保存和缺血损伤的移植肾血供的恢复,移植物复温,无氧代谢转入有氧代谢,一系列因素导致在缺血损伤的基础上进一步损伤。首先,在缺血反应中大量生成的氧化活性物质(主要是氧自由基)在氧化反应中转化为超氧阴离子和过氧化氢,产生大量具有细胞毒性的羟自由基,启动细胞毒性反应,破坏正常细胞膜的脂质结构。其次,随着血流动力学的改变,瞬间的再灌注血压导致内皮细胞的直接损伤,此外,细胞表面黏附分子和趋化因子表达进一步增加,中性粒细胞和单核细胞聚集,释放氧化活性物质,启动炎症反应,启动肾实质细胞凋亡或直接死亡,而残留的细胞碎屑阻塞肾小管腔,导致肾脏内压力升高,移植肾水肿,进一步降低肾小球滤过率,从而改变移植肾血流动力学,减少肾血流,这样的恶性循环导致移植物的进一步损伤。DGF的主要病理学表现为移植肾实质细胞的损伤和坏死,尤其是急性肾小管坏死ATN,在排除AR等其他并发症的情况下,大约持续数天至数月的时间,直到坏死的肾小管上皮细胞再生后DGF逐渐好转。在DGF的病理机制中,炎症反应扮演了一个重要角色。而近年来的研究发现,在炎症反应中,血小板是一种新发现的能引起炎症反应的非特异性免疫细胞。血小板细胞膜上存在丰富的磷脂酶A2(PLA2),在各种炎症反应因子的作用下能将血小板膜磷脂骨架破坏,释放代谢产物花生四烯酸。花生四烯酸经各种生化途径分解代谢后的产物有：脂氧素(LXs)、白三烯(LTs)、前列腺素(PGs)和血栓烷(TXs)等,其中白三烯和血栓烷促进炎症反应,是重要的趋化因子,而脂氧素和前列腺素抑制炎症反应。这些生物活性物质对血管内皮细胞的保护、白细胞的趋化和吞噬及血小板活化等具有重要的调节作用。此外,PLA2还可使血小板激活因子的化学结构转变为1-烷基-2-甘油磷酸胆碱(溶血PAF),溶血PAF能利用乙酰辅酶A(乙酰CoA)提供的乙酰基转化成PAF。PAF能诱导中性粒白细胞、单核细胞聚集与黏附,增加白细胞的趋化性及释放各种炎症因子,增强巨噬细胞的吞噬能力,并释放多种蛋白分解酶和大量活性氧自由基,导致血管内皮细胞损伤。此外,血小板表面还附着有Fc和IgE受体,Fc受体与可溶性免疫复合物结合后引起血小板聚集和各种炎症因子的分泌。近年来,Yate等人研究肾移植后的豚鼠后发现,去WBC和PLT的血液灌注组的豚鼠与全血灌注组相比,去WBC和PLT的血液再灌注组别可明显加速肾血流流速,此外,肌酐清除率和肾氧耗量也有显著的提高。许多研究表明血小板在多种疾病中扮演重要角色,血小板引起的炎症反应在心脑血管疾病(包括脑梗塞、心绞痛、缺血性脑病、动脉粥样硬化和缺血性心脏病等)以及某些肾病疾病和某些由于免疫系统功能紊乱导致的自身免疫性疾病中起重要作用。近年来,我们科研团队致力于研究非特异性免疫在肾移植术后各项并发症发生中所起的作用。我们发现血小板参数指标变化与肾移植术后DGF的发生密切相关,DGF的发生伴随着相应的血小板参数改变。DGF患者血液中血小板平均容积(MPV)、血小板分布宽度(PDW)、大型血小板比值(P-LC R)在肾移植术后高于未发生DGF的患者,术后第7天、第10天和第15天MPV、PDW、P-LCR指标对比有显著差异。肾移植术后1天受者血小板计数(PLT)和血小板比容(PCT)逐渐下降,在术后5天降至最低点,然后又缓慢升高,术后第15天升至最高并明显高于术前水平,于术后第30-60天接近术前水平。MPV、PDW和P-LCR三项指标在术后1天开始升高,到术后7天升至最高,与术前水平有明显差异,然后逐渐降低至术后15天接近术前水平。发生DGF的肾移植患者移植物常表现出不同程度的肾单位出血倾向,这说明移植后移植物发生的炎症反应可通过血小板参数反映出来。这一发现提示DGF组中因血小板参与炎症反应导致更多的PLT数量消耗,从而产生血小板活化、骨髓造血活跃的现象。血小板五项参数指标变化与肾移植术后AR的发生发展过程同样密切相关,PDW是肾移植受者术前血小板活化水平的特异性指标,PDW指标越高,患者术后可能更容易发生急性排斥反应。MPV、PDW和P-LCR是肾移植术后急性排斥反应过程中血小板活化的重要指标,发生AR的受者术后6-9d MPV、PDW、P-LCR三项指标数值基本趋势平稳,且均较术后第5天高,而正常受者则表现为下降趋势,且均比术后第5天低。这种变化趋势的显著性差异可作为诊断AR发生的一种简化辅助手段。我们研究团队现已发现,肾移植受者在移植术后早期血液检测中血小板参数的变化规律非常明显,血小板的活化作用与DGF发生发展过程关系密切,但尚未明确血小板参数在DGF过程中所起的作用。本课题在前文的研究基础上增加样本量并进一步深化探讨血小板五项参数对移植肾功能延迟恢复临床结局的预测价值,归纳出有助于早期诊断移植肾功能延迟恢复的方法,并为今后继续深入研究血小板参数与肾移植其他疾病的关系提供数据和技术参考。目的：探讨血小板五项参数对移植肾功能延迟恢复(DGF)临床结局的预测价值。并对有预测价值的参数指标进行量化,寻找血小板部分参数对预测DGF的发生的研究价值。方法：对本中心330例肾移植术后患者的临床资料进行回顾性分析,其中DGF47例(DGF组),未发生DGF283例(非DGF组),取受试者肾移植手术当日及DGF确诊当日外周静脉血各2mL,采用Sysmex XE2100型全自动血液分析仪及配套进口试剂对血小板参数进行测定。采用独立样本t检验比较两组间的差异,找寻两组间肾移植术前和术后的血小板参数变化规律。并以外周血小板数量(PLT)、大型血小板比值(P-LCR)、血小板平均容积(MPV)、血小板分布宽度(PDW)、血小板压积(PCT)为检验变量,以DGF组和非DGF组为状态变量,ROC曲线对肾移植术后受者血小板五项参数进行评估分析,研究其对移植肾功能延迟恢复临床结局的预测价值。并对有预测价值的参数指标进行量化,探讨血小板参数对预测DGF的发生的研究价值。结果：在肾移植手术前,DGF组血小板五项参数水平与非DGF组比较差异无统计学意义(P0.05),提示移植前2组间血小板各项指标及血小板的活化程度处于相同水平。但值得注意的是,在DGF确诊当日,两组血小板五项参数相比具有显著的统计学差异(P0.05),其中,DGF组PLT和PCT指标显著低于非DGF组(P0.05,P0.02),而P-LCR、MPV、PDW指标则明显高于非DGF组(P=0.01,P0.01,P=0.036),提示血小板在DGF的不同结局中有一定的变化规律。在ROC曲线构建的分析模型中,外周血中P-LCR、PDW和MPV的曲线下面积AUC分别为0.611、0.603和0.762,均显著大于机会参考下面积(P0.05),最佳临界值分别为34.80%、12.95fl和11.55fl,其中,MPV的敏感度72.7%、特异度75.5%以及youden指数0.482均处于较高水平,预测DGF的临床价值达到中度(0.7-0.9),AUC均显著高于P-LCR和PDW(P0.05),提示血小板参数MPV对临床DGF预测价值较高,MPV11.55fl时伴随有更高的DGF的发生率。PDW与P-LCR指标的敏感度较高,但特异性较低,且AUC较小,提示对DGF有部分参考价值,其中,P-LCR的敏感度为61.9%,特异性为57.4%,youden指数0.193；PDW的敏感度为68.4%,特异性为50%,youden指数0.184。并且PDW与P-LCR指标同MPV相比亦有明显的统计学差异(P0.05),进一步佐证MPV对临床DGF预测价值相较于PDW与P-LCR更高,MPV预测DGF发生的准确性更佳。PLT与PCT的AUC为0.37和0.38,与机会参考下面积比较无统计学意义(P0.05),并且不同个体的PLT与PCT指标差异性较大,这两项指标的干扰因素较多,结果显示其对DGF无明显的预测价值。结论：DGF患者血小板五项参数同无DGF的对照组相比有显著的差异,发生DGF时受者术后的PLT、PCT指标明显低于对照组,而MPV、PDW、P-LCR指标则明显高于对照组,对肾移植术后早期患者MPV、 PDW、P-LCR几项指标变化的监测,有助于及早诊断并尽快治疗DGF,其中MPV指标临床预测DGF的价值为中度(0.7-0.9),当MPV高于11.55fl时,需警惕患者发生DGF的风险可能性增高。
【关键词】：移植肾功能延迟恢复 血小板 血小板平均容积 肾移植
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R699.2
【目录】：

• 摘要3-8
• ABSTRACT8-15
• 前言15-25
• 参考文献21-25
• 第一章 血小板参数对移植肾功能延迟恢复的临床研究25-44
• 一. 资料与方法25-33
• 二. 结果33-38
• 三. 讨论38-41
• 四. 结论41
• 参考文献41-44
• 第二章 移植肾功能延迟恢复的临床研究进展44-57
• 一. DGF的定义和转归44-45
• 二. DGF的病理机制和危险因素45-47
• 三. DGF的预测因子47-48
• 四. DGF的预防和治疗进展48-52
• 五. 结语52-53
• 参考文献53-57
• 缩略词对照表57-59
• 攻读硕士学位期间成果59-60
• 致谢60-62

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本文编号：534656