预测庆大霉素、多柔比星和腺嘌呤致大鼠肾损伤的生物标志物

发布时间：2017-07-14 11:14

  本文关键词：预测庆大霉素、多柔比星和腺嘌呤致大鼠肾损伤的生物标志物

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【摘要】：目的评价肾损伤尿液生物标志物对于不同药物诱导的大鼠肾损伤的早期诊断的应用价值。方法 1 SD大鼠分别ip给予硫酸庆大霉素30,100和200 mg·kg-1,每天1次,给药14 d,以给药当天为第1天(d 1),分别于d 4,d 7,d 10和d 15给药前采集动物尿液及全血;2 SD大鼠一次性分别iv给予多柔比星3,6和9 mg·kg-1,于药后d 4,d 7,d 10和d 15采集动物尿液及全血;3 SD大鼠分别ig给予腺嘌呤30和60 mg·kg-1,每天1次,给药10 d,于d 4,d 7和d 11给药前采集大鼠尿液及全血;检测动物尿液中肾损伤分子1(Kim-1)、丛生蛋白(Clu)、胱抑素C(Cys C)、β2微球蛋白(β2-MG)以及血清中肌酐(Cre)和尿素氮(BUN)的水平。HE染色观察各时间点肾组织病理变化。结果 1硫酸庆大霉素30 mg·kg-1组于d 10,100和200 mg·kg-1组于d 7可见肾间充质炎细胞浸润,肾小管扩张,近曲小管上皮细胞变性坏死,蛋白管型。30 mg·kg-1组Kim-1和Cys C于d 4,β2-MG于d 7开始升高(P0.05),Cre和BUN无明显变化;100 mg·kg-1组Clu,Cys C和β2-MG于d 4开始升高(P0.05),BUN于d 10开始升高(P0.05),Cre无明显变化;200 mg·kg-1组Kim-1,Clu,Cys C和β2-MG于d 4开始升高(P0.05),Cre于d 4、BUN于d 7开始升高(P0.05)。2多柔比星6和9 mg·kg-1组d 15可见肾小管上皮细胞玻璃滴样变性,蛋白管型,肾小管扩张。6 mg·kg-1组Clu,Cys C,β2-MG于15 d开始升高(P0.05),Cre和BUN无明显变化;9 mg·kg-1组β2-MG于d 10开始升高(P0.05),Kim-1,Clu和Cys C于d 15开始升高(P0.05),BUN于d 15开始升高(P0.05),Cre无明显变化(P0.05)。3腺嘌呤30 mg·kg-1组于d 11,60 mg·kg-1组d 4可见肾小管上皮细胞变性、肾小管扩张。30 mg·kg-1组Kim-1于d 4开始升高(P0.05),Clu和Cys C于d 7,β2-MG于d 11开始降低(P0.05),Cre和BUN无明显变化;60 mg·kg-1组Kim-1于d 4开始升高(P0.05),Clu和Cys C于d 7,β2-MG于d 11开始降低(P0.05),Cre和BUN于d 4开始升高(P0.05)。各标志物ROC曲线下面积(AUC)两两比较结果显示,硫酸庆大霉素组Kim-1和Clu的AUC高于BUN;多柔比星组Cys C高于BUN,Clu的AUC高于Cre;腺嘌呤组Clu的AUC高于BUN,均具有统计学意义(P0.05)。结论在硫酸庆大霉素及多柔比星损伤模型中,β2-MG出现变化较早,且在不同药物不同剂量下变化较为稳定,具有一定肾损伤早期预测的能力。Clu在3种肾损伤模型中均表现出了良好的预测能力,可作为肾损伤标志物应用于药物肾毒性的评价。
【作者单位】： 北京昭衍新药研究中心股份有限公司生物制品安全性北京市重点实验室;北京师范大学;
【关键词】： 肾损伤 肾损伤分子- 丛生蛋白 胱抑素C β-微球蛋白
【基金】：国家科技重大专项(2011ZX09301-004)~~
【分类号】：R692
【正文快照】： 目前,临床前安全性评价中主要以血清肌酐(creatinine,Cre)和尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)及组织病理学检查作为药物肾毒性的评价指标。Cre和BUN与肾小管损伤并非直接相关,而是肾小球滤过功能丧失的结果。由于肾小球强大的代偿能力,Cre和BUN的异常升高往往在肾损伤的晚期才

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本文编号：540853