去势抵抗性前列腺癌内分泌治疗获得性耐药的分子表型研究

发布时间：2017-09-24 10:26

  本文关键词：去势抵抗性前列腺癌内分泌治疗获得性耐药的分子表型研究

  更多相关文章： 前列腺癌 内分泌治疗 耐药 免疫表型 外显子组测序 突变谱 个体化治疗

【摘要】：目的前列腺癌(prostate cancer,PCa)是老年男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一。国内大多数PCa患者在诊断时已经处于中晚期或存在转移,失去了外科手术的机会,这些患者均需要接受手术去势或药物去势联合抗雄激素治疗。虽然治疗初期大多数PCa患者有效,但几乎所有患者最终均发展成为去势抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer,CRPC),也即产生了内分泌治疗(hormone therapy,HT)获得性耐药。不同CRPC患者给予同样的治疗方案其疗效差异巨大,这一现象产生的根本原因在于每个患者之间的分子分型存在很大的差异。因此,通过分子诊断来确诊患者实时的肿瘤分子表型,进而根据这种分子表型制定CRPC科学、规范、个体化的综合方案,争取最大的治疗获益。本文通过对二次活检的肿瘤组织标本的免疫(免疫组织化学染色)和分子表型(48个癌相关基因外显子组测序)的检测,探索PCa内分泌治疗获得性耐药的机制,并基于免疫及基因分子表型特征指导个体化治疗,以此探索个体化治疗模式。方法1.收集多中心临床试验(编号:NCT02208583)纳入的40例CRPC患者的临床病理资料及耐药后二次活检的组织病理标本;2.检测PCa耐药后的二次活检组织的免疫表型特征,包括与上述耐药机制密切相关的标志物的免疫组织化学染色,包括雄激素受体(androgen receptor,AR),上皮间质转化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)相关标志物E-cadherin和Vimentin,神经内分泌分化(Neuroendocrine differentiation,NED)相关标志物CD56和Syn,P53,AURKA,N-myc以及Ki-67;3.检测PCa耐药后的二次活检组织的基因分子表型特征(基因表达和/或基因突变谱);4.根据免疫及基因分子表型特征给予个体化治疗,并对其临床病理资料进行整理,通过对个体化治疗后CRPC患者的无进展生存时间(Progression-freesurvival,PFS)进行统计以观察个体化治疗的效果。结果1.所有的CRPC患者的二次活检病灶均出现了免疫表型转化,其转化的免疫表型分别为:AR阳性表达、更低程度的分化、NED转化、EMT转化和小细胞前列腺癌(small cell prostate cancer,SCPC)。其中AR阳性表达见于50%的晚期CRPC患者、更低程度分化见于34%的CRPC患者、NED转化见于8%的CRPC患者、EMT转化见于4%的CRPC患者、SCPC见于4%的CRPC患者。其中AURKA阳性更常见于p53突变蛋白表达者。2.所有的CRPC患者的二次活检病灶均出现了基因突变,突变的基因包括:KDR,TP53,NRAS,KRAS,CTNNB1,ERBB4,RB,KIT,PIK3CA,VHL,FBXW7,APC,ALK,PDGFRA,EGFR,BRAF,PTEN,SMAD4,STK11,SMARCB1,GNA11,NPM1等。其中TP53基因突变见于31.6%的CRPC患者、KDR突变见于19.3%的CRPC患者、MET、PIK3CA突变分别见于8.8%的CRPC患者、KIT、PTEN、RB、APC突变分别见于7%的CRPC患者、EGFR突变见于3.5%的CRPC患者。其中TP53是CRPC中最常见的突变基因,且大多数TP53突变与其它基因突变同时出现。3.根据本组CRPC患者免疫及基因分子表型特征,针对不同靶标给予5例患者个体化治疗,其中2例接受阿比特龙治疗,1例接受EP方案治疗,1例接受EP方案联合阿比特龙治疗,1例接受EP方案联合贝伐单抗治疗,其PFS分别为4个月、8个月、10个月、6个月和12个月。结论1.CRPC是一组高度异质性的晚期恶性肿瘤,涉及PCa内分泌治疗获得性耐药的机制多样。2.前列腺癌内分泌治疗的免疫耐药机制包括:AR高表达,更低程度分化,NED,EMT转化以及SCPC。AURKA阳性更常见于p53突变蛋白表达者。3.前列腺癌内分泌治疗的分子耐药机制包括:TP53、KDR、MET、PIK3CA、KIT、PTEN、RB、APC以及EGFR突变。其中TP53是CRPC中最常见的突变基因,且大多数TP53突变与其它基因突变同时出现。4.根据不同的免疫表型转化及基因突变谱特征,给予本组患者个体化治疗方案取得了显著疗效,毒副作用小。5.CRPC是一类分子水平上高度异质性疾病,分子分型可以反映疾病本身的免疫及基因类型,可为治疗策略的选择提供依据,并提供重要的预后信息。在前列腺癌的不同阶段,应严密评估不同个体的体能状态和基因组学特征,对于复杂CRPC患者进行二次活检是有必要的。
【关键词】：前列腺癌 内分泌治疗 耐药 免疫表型 外显子组测序 突变谱 个体化治疗
【学位授予单位】：天津医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R737.25
【目录】：

• 中文摘要4-7
• Abstract7-11
• 缩略语/符号说明11-12
• 前言12-15
• 研究现状、成果12-14
• 研究目的、方法14-15
• 一、获得性耐药的免疫表型究15-29
• 1 对象和方法15-19
• 1.1 材料与试剂15-16
• 1.1.1 病例选择15
• 1.1.2 主要仪器15
• 1.1.3 实验试剂15-16
• 1.2 实验方法16-19
• 1.2.1 石蜡组织切片免疫组织化学染色16-17
• 1.2.2 结果判断标准17-19
• 1.2.3 免疫组织化学染色结果记录19
• 2 结果19-28
• 2.1 EMT相关指标（E-cadherin、Vimentin）在CRPC组织中的表达19-20
• 2.2 NED相关指标（CD56、Syn）在CRPC组织中的表达20
• 2.3 AR在CRPC组织中的表达20-21
• 2.4 P53在CRPC组织中的表达21-22
• 2.5 AURKA在CRPC组织中的表达22
• 2.6 N-myc在CRPC组织中的表达22-23
• 2.7 Ki-67在CRPC组织中的表达23-28
• 3 结论28-29
• 二、获得性耐药的分子表型研究29-41
• 1 对象和方法29-34
• 1.1 材料与试剂29-30
• 1.1.1 病例选择29
• 1.1.2 主要仪器29-30
• 1.1.3 实验试剂30
• 1.2 实验方法30-34
• 1.2.1 基因组DNA提取31-32
• 1.2.2 DNA检测32-33
• 1.2.3 建库33
• 1.2.4 捕获33-34
• 1.2.5 外显子组测序34
• 1.2.6 测序结果分析34
• 2 结果34-40
• 3 结论40-41
• 三、个体化治疗的探索41-45
• 1 对象与方法41-42
• 1.1 病例选择41
• 1.2 给药方案41-42
• 1.3 疗效评价42
• 1.4 随访42
• 2 结果42-44
• 3 结论44-45
• 讨论45-57
• 1 PCa内分泌治疗获得性耐药的免疫表型研究46-52
• 2 PCa内分泌治疗获得性耐药的分子表型研究52-54
• 3 CRPC的个体化治疗54-55
• 4 二次活检在个体化治疗时代的地位55-56
• 5 小结56-57
• 全文结论57-58
• 参考文献58-62
• 发表论文和参加科研情况说明62-63
• 综述 前列腺癌内分泌治疗获得性耐药的研究进展63-72
• 综述参考文献70-72
• 致谢72

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前1条

1 韩苏军;张思维;陈万青;李长岭;;中国前列腺癌发病现状和流行趋势分析[J];临床肿瘤学杂志;2013年04期

，

本文编号：910898