基因多态性对肾移植受者环孢素调换为他克莫司给药方案的影响

发布时间：2017-09-29 02:19

  本文关键词：基因多态性对肾移植受者环孢素调换为他克莫司给药方案的影响

  更多相关文章： 他克莫司 环孢素 肾移植 药源性疾病 基因多态性 治疗药物监测

【摘要】：目的:(1)探究肾移植受者在以环孢素(Cyclosporine A,Cs A)为基础的免疫抑制剂方案治疗期间将Cs A调换为他克莫司(Tacrolimus,TAC)的适应证。(2)研究CYP3A5、CYP3A4和ABCB1基因多态性对Cs A调换为TAC肾移植受者TAC初始给药方案的影响。(3)探究CYP3A5、CYP3A4和ABCB1的上游调控基因PXR、POR和VDR基因多态性对Cs A调换为TAC肾移植受者TAC初始给药方案的影响。最终,为需要将Cs A调换为TAC的肾移植受者制定TAC个体化给药方案提供科学依据。方法:(1)收集92例将Cs A调换为TAC的肾移植受者的临床资料,并使用SPSS17.0软件分析调换后1年内急性排异反应(Acute Rejection,AR)和Cs A所致药源性疾病(Drug Induced Diseases,DIDs)改善的情况。(2)采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Length Polymorphism,PCR-RFLP)分析技术对CYP3A5*3A6989G、CYP3A4*1GA392G、ABCB1C1236T、ABCB1G(A)2677T、ABCB1C3435T、PXRG7635A、POR*28C1508T、VDRFok I CT、VDRBsm I AG、VDRApa I GT和VDRTaq I TC进行基因分型。(3)使用SHEsis软件进行等位基因、基因型频率、连锁不平衡和单倍体型分析,并进行Hardy-weinberg equilibrium遗传平衡检验。(4)使用SPSS17.0软件回顾性分析CYP3A5、CYP3A4和ABCB1及上游调控基因PXR、POR*28和VDR多态性对Cs A调换为TAC后肾移植受者Cs A和TAC C0/D的影响。结果:(1)与Cs A未调换为TAC时相比(即第0月),调换后第l、3、6和12个月,慢性爬行肌酐升高(Creeping serum creatinine,Cscr)和AR肾移植受者的血肌酐(Scr)及尿素氮(BUN)均下降显著(P0.05或0.01);调换后第1、3、6和12个月,药物性肝损伤(Drug-Induced Liver Injury,DILI)肾移植受者的直接胆红素(DB)和总胆红素(TB)均下降显著(P0.05或0.01),第12个月谷氨酸丙氨酸氨基转氨酶(ALT)显著性降低(P0.05);牙龈增生(Gingival Hyperplasia,GH)现象在调换后逐渐停止。肾移植受者的空腹血糖(Fasting Blood Glucose,FBG)于调换后逐渐升高,并在第12个月显著性升高(P0.05)。(2)CYP3A5*3基因多态性不影响调换后第0天Cs A的C0/D(P0.05),但影响调换后TAC的C0/D,当第28天CYP3A5*3AA组TAC的D分别是CYP3A5*3AG和CYP3A5*3GG组的1.71倍(P=0.000)和3.0倍(P=0.021)时,CYP3A5*3各基因型TAC才达到相同水平的靶浓度[(5.77±1.70 ng/ml)vs(5.65±1.28 ng/ml),P=0.874;(5.77±1.70 ng/ml)vs(6.09±1.12 ng/ml),P=0.245],且CYP3A5*3AA、AG和GG组TAC的C0/D之间存在显著性差异[(50.59±3.40 ng·kg/ml/mg/day)vs80.71(64.66-98.65)ng·kg/ml/mg/day,P=0.021;(50.59±3.40 ng·kg/ml/mg/day)vs116.16(110-264.53)ng·kg/ml/mg/day,P=0.006]。(3)CYP3A4*1G基因多态性不影响Cs A调换为TAC的C0/D(P0.05);CYP3A5*3-CYP3A4*1G单倍型影响调换后TAC的C0/D,当第28天纯合子单倍型AA-AA组TAC的D分别是AG-AG组和GG-GG组的1.57倍(P=0.047)和2.75倍(P=0.001)时,TAC才达到相同水平的靶浓度[(5.30±2.12 ng/ml)vs(5.70±1.41 ng/ml),P=0.683;(5.30±2.12 ng/ml)vs(6.14±1.08 ng/ml,P=0.396],且CYP3A5*3-CYP3A4*1G单倍型AA-AA、AG-AG和GG-GG组TAC的C0/D之间存在显著性差异[(51.14±4.61 ng·kg/ml/mg/day)vs 80.17(70.72-95.07)ng·kg/ml/mg/day,P=0.032;(51.14±4.61 ng·kg/ml/mg/day)vs 117.15(110.83-254.49)ng·kg/ml/mg/day,P=0.025]。(4)ABCB1C3435T、ABCB1 G(A)2677T和ABCB1C1236T基因多态性及其单倍型对Cs A调换为TAC的C0/D无影响(P0.05)。(5)PXRG7635A基因多态性不影响调换方案后第0天Cs A的C0/D(P0.05);影响调换后TAC的C0/D,当第28天AA组TAC的D分别是AG组和GG组的0.57倍(P=0.030)和0.57倍(P=0.027)时,AA与AG及GG组TAC的C0/D之间存在显著性差异[(180.93±99.38 ng·kg/ml/mg/day)vs 81.25(62.49-115.68)ng·kg/ml/mg/day,P=0.021;(180.93±99.38 ng·kg/ml/mg/day)vs 94.40(70.08-121.01)ng·kg/ml/mg/day,P=0.037]。对于CYP3A5*3GG肾移植受者,PXRG7635A基因多态性没有影响,可能是CYP3A5*3和PXRG7635A之间存在高度的连锁不平衡现象(D'=99%)导致。(6)POR*28 C1508T基因多态性对调换后Cs A和TAC的C0/D无影响(P0.05),但对于CYP3A5*3GG肾移植受者第0天Cs A的C0/D有显著性影响[(71.59±42.32ng·kg/ml/mg/day)vs(42.80±10.83 ng·kg/ml/mg/day),P=0.043;(71.59±42.32ng·kg/ml/mg/day)vs(36.32±16.27 ng·kg/ml/mg/day),P=0.028]。(7)VDRFok I CT、VDRBsm I AG、VDRTaq I TC和VDRApa I GT对调换方案后Cs A和TAC的C0/D均无影响(P0.05)。对于CYP3A5*3GG肾移植受者,VDRBsm I AG对第14、21和28天TAC的C0/D均有显著性影响(P0.05)。结论:(1)使用Cs A且血糖正常的肾移植受者,如发生AR或者Cs A所致的CScr、DILI和(或)GH等严重DIDs,将Cs A调换为TAC,可有效提高肾移植受者的生存质量。(2)对于需将Cs A调换为TAC的肾移植受者,应根据CYP3A5*3或联合CYP3A4*1G基因型制定TAC初始给药方案。建议携带CYP3A5*3AA、AG和GG基因型的肾移植受者分别给予TAC的D为0.11~0.12、0.07和0.04mg/kg/day,再根据TDM结果进行调整。(3)对于Cs A调换为TAC的肾移植受者,PXRG7635A和VDRBsm I AG与TAC的代谢密切相关,两者有望成为新的影响因素用于优化根据CYP3A5*3和CYP3A4*1G制定的TAC给药方案。
【关键词】：他克莫司 环孢素 肾移植 药源性疾病 基因多态性 治疗药物监测
【学位授予单位】：第二军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R699.2
【目录】：

• 摘要7-10
• ABSTRACT10-13
• 缩略词表13-15
• 前言15-19
• 第一部分 肾移植受者环孢素调换为他克莫司的回顾性研究19-25
• 1 材料和方法19-20
• 1.1 研究对象19
• 1.2 免疫抑制剂药物19-20
• 1.3 免疫抑制剂给药方案20
• 1.4 生化检查指标20
• 1.5 统计分析20
• 2 结果20-23
• 2.1 基本资料20-21
• 2.2 CsA调换为TAC对CScr的影响21
• 2.3 CsA调换为TAC对AR的影响21-22
• 2.4 CsA调换为TAC对DILI的影响22-23
• 2.5 CsA调换为TAC对GH影响23
• 2.6 CsA调换为TAC对糖代谢影响23
• 3 讨论23-24
• 4 结论24-25
• 第二部分 CYP3A5、CYP3A4和ABCB1基因多态性对肾移植受者环孢素调换为他克莫司给药方案的影响25-55
• 1 材料和方法25-33
• 1.1 研究对象和基本资料25-26
• 1.2 CsA和TAC血药浓度测定26-27
• 1.3 数据收集27
• 1.4 基因分型27-32
• 1.5 统计学分析32-33
• 2 结果33-52
• 2.1 肾移植受者基本资料33-34
• 2.2 CYP3A5、CYP3A4和ABCB1等位基因和基因型频率34-35
• 2.3 连锁不平衡及单倍型分析35-37
• 2.4 多因素影响分析37-38
• 2.5 单因素影响分析38-52
• 3 讨论52-54
• 4 结论54-55
• 第三部分 PXR、POR和VDR基因多态性对肾移植受者环孢素调换为他克莫司给药方案的影响55-81
• 1 材料和方法56
• 2 结果56-78
• 2.1 肾移植受者基本资料56
• 2.2 引物设计56
• 2.3 PXR、POR*28 和VDR基因分型56-58
• 2.4 PXR、POR*28 和VDR连锁不平衡分析58
• 2.5 多因素影响分析58-60
• 2.6 单因素影响分析60-78
• 3 讨论78-79
• 4 结论79-80
• 全文总结80-81
• 参考文献81-86
• 综述 维生素D在肾移植领域中的新作用研究进展86-97
• 1 前言86
• 2 肾移植患者的维生素D状态86-87
• 3 维生素D与移植预后87-89
• 4 维生素D与心血管系统疾病89
• 5 维生素D与感染89-90
• 6 维生素D与肿瘤90-91
• 7 结论91
• 8 展望91-92
• 参考文献92-97
• 攻读学位期间获得成果97-99
• 发表论文97
• 会议交流论文97-98
• 医疗成果奖励98
• 承担课题98-99
• 致谢99

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本文编号：939428