帕金森病认知功能障碍及遗传易感性研究

发布时间：2017-06-14 16:08

  本文关键词：帕金森病认知功能障碍及遗传易感性研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：第一章帕金森病认知功能障碍临床病例-对照研究 背景： 帕金森病(Parkinson's Disease, PD)是一种常见的神经系统退行性疾病。除运动障碍外,非运动症状如认知功能障碍对患者的社会功能和生活质量也造成了严重危害。认知功能下降可能贯穿PD整个病程。流行病学调查研究显示,PD人群中帕金森病痴呆(Dementia in PD, PD-D)患病率为30%,非痴呆PD中帕金森病轻度认知功能障碍(Mild cognitive impairment in PD, PD-MCI)患病率为27%。PD认知功能领域损害表现出明显异质性,涉及执行力、注意力、视空间、记忆力和语言功能。此外精神行为异常也表现突出。为了更好地指导临床实践以及促进对PD认知功能障碍的相关研究,国际帕金森病运动障碍协会(MDS-TF)先后制定了PD-D和PD-MCI诊断指南。然而,目前国内临床医师和研究者对此重视不足,相关研究甚少。 目的： 采用MDS-FT制定的PD-MCI和PD-D诊断指南,对中国汉族人群散发PD患者进行全面认知功能障碍和精神行为评估,探讨中国汉族散发PD认知功能障碍的特征及相关危险因素。 方法： 本研究以确诊散发PD患者330例和年龄、性别、受教育程度匹配的健康者163例为研究对象。采集人口统计学基本资料和帕金森病相关临床指标,并进行全面和专项认知功能评定,精神行为异常评估。应用Excel2007和SPSS17.0统计软件进行相关数据处理及统计分析。 结果： 1.本组PD人群中PD-MCI患病率为29.09%,95%CI(24.19-33.99); PD-D患病率为32.12%,95%CI(27.07-37.17)。 2.认知功能完整PD患者(PD with no cognitive impairment, PD-NC)、PD-MCI和PD-D组受教育程度比较差异明显(P0.001),logistic多因素回归校正其他混杂因素后,发现教育程度与PD认知功能障碍呈显著负相关(P0.01)。 3.发病年龄、病程、UPDRSⅢ评分在PD-NC组、PD-MCI组和PD-D组之间逐渐递增,logistic多因素回归校正其他混杂因素后,发现这些因素与PD-D发病呈显著正相关(P0.01)。 4.PD-D组较PD-MCI组PD-NC组各个认知领域,执行力、注意力、视空间、记忆力和语言功能损害明显加重(P0.001)；PD-MCI组较PD-NC组除语言和再认记忆无明显差异外,而其他认知领域执行力、注意力和视空间损害亦明显加重(P0.001)。PD-NC组较HCs组比较,在数字广度-顺背和语义流畅性测验上显著减低(P0.01)。 5.淡漠症状在PD-D和PD-MCI组中较PD-NC组明显增多,logistic多因素回归校正其他混杂因素后,淡漠与PD-MCI和PD-D发病呈显著正相关(P0.001)。NPI评估中,PD-D组较PD-MCI组和PD-NC组多个亚项精神行为异常症状发生率明显增高；而PD-MCI组和PD-NC组之间差异不明显。Logistic多因素回归校正其他混杂因素后,NPI评分与PD-D发病呈显著正相关(P=0.016)。 6.PD-MCI亚型分类依次以非遗忘型单一认知领域损害MCI(non-amnestic MCI with single domain, naMCI-SD)遗忘型单一认知领域受损MCI (amnestic MCI with single domain, aMCI-SD)遗忘型多认知领域损害MCI (amnestic MCI with multiple domains, aMCI-MD)非遗忘型多认知领域损害MCI (non-amnestic MCI with multiple domains, naMCI-MD)多见,各亚型均以执行力和注意力损害最为常见,语言功能损害少见。多认知领域较单一认知领域损害病程长、且运动症状和神经心理测试受损相对严重。其中中轴症状分值在Logistic多因素回归校正其他混杂因素后,与naMCI-MD发病呈显著正相关(P=0.002)。各亚型在精神行为症状方面无明显差异。 7.PD-DⅠ级简明评估方案相对于Ⅱ级全面评估方案诊断敏感性仅为51.89%,主要由于MMSE和GDS-15诊断条目不符导致。 结论： 1.认知功能障碍在中国汉族散发PD人群中常见,患病率与国外报道基本一致。 2.受教育程度高为PD认知功能障碍的独立保护因子；发病年龄晚、病程长、运动症状严重为PD-D发病独立危险因素。 3.PD认知功能障碍表现存在明显异质性,PD-NC、PD-MCI到PD-D呈现认知功能逐渐下降的发展过程,受损的认知领域比例依次为执行力记忆力注意力视空间语言。认知功能相对完整的PD-NC亦存在一定程度的执行力和注意力受损,较正常健康者可能更易发生MCI。 4.淡漠是PD认知功能障碍的独立危险因素,NPI评分是PD-MCI进展为PD-D的独立预测因子。PD-MCI和PD-NC患者整体精神行为异常差异不大,但PD-D患者较PD-MCI和PD-NC精神行为异常无论发生频率还是严重性均显著增加。 5. PD-MCI亚型分类以naMCI-SD最为多见,各亚型中的认知领域均以执行力和注意力损害常见。多认知领域较单一认知领域损害病程长、且运动症状和神经心理测试受损相对严重。其中中轴症状严重是naMCI-MD的独立危险因素。 6.PD-DⅠ级简明评估方案较Ⅱ级全面评估方案诊断灵敏度明显减低,进一步修订评估方案或去除MMSE和GDS-15条目可能会提高诊断灵敏度。 第二章帕金森病认知功能障碍与候选易感基因关联分析 背景： PD认知功能障碍的确切发病机制仍不十分清楚,认为由神经病理、神经递质改变、遗传易感因素和环境共同作用致病。神经病理学发现PD认知功能障碍与皮质路易小体数量、AD相关病理改变(神经原纤维缠结、老年斑)和脑血管病灶都有相关性。目前特定的PD认知功能障碍易感基因尚未知,GBA、COMT、BDNF、DYRK1A及APOE基因的某些位点改变普遍认为可能是PD认知功能障碍的候选易感因素。 目的： 探讨中国汉族人群散发性PD认知功能障碍的遗传易感性,为早期筛查PD认知功能障碍风险人群及早期干预治疗提供理论依据。 方法： 本研究采用基质辅助激光解析电离飞行时间质谱(MALDI-TOF)的方法,对92例PD-NC、76例PD-MCI、100例PD-D患者和282例正常对照者进行上述5个可能与PD认知功能障碍相关的候选易感基因的多态关联分析。 结果： BDNF基因rs6265, GBA基因L444P, DYRK1A基因rs8126696,COMT基因rs4680, APOE基因ε4等位基因频率和4种遗传模式在HCs组与PD-NC组、HCs组与PD-MCI组、HCs组与PD-D组、PD-NC组与PD-MCI组、PD-NC组与PD-D组、PD-MCI组与PD-D组之间比较,差异均没有统计学意义。 结论： 1.本研究对中国汉族散发PD认知功能障碍常见易感基因第一次进行了系统性关联分析。 2.不支持PD认知功能障碍候选易感基因(BDNF基因rs6265, GBA基因L444P, DYRKIA基因rs8126696, COMT基因rs4680, APOE基因ε4)是中国大陆汉族散发PD及PD认知功能障碍发病的危险因素。 第三章帕金森病认知功能障碍与GWAS新发现的晚发阿尔茨海默病易感基因关联分析 背景： 阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是最常见的神经系统退行性疾病,为导致老年性痴呆最常见的病因。AD和PD虽为不同疾病,但近来有诸多证据支持AD和PD在临床症状、神经心理和神经病理方面有一定的相似性或重叠之处,可能为同一生物过程的连续体。因此推测PD认知功能障碍与AD之间,可能存在共同的遗传易感因素。近年来随着全基因组关联研究(Genome Wide Association Studies, GWAS)的盛行,除了APOE外,陆续发现了多个与晚发AD相关的易感基因：BINl基因(rs744373),CLU基因(rs11136000、rs2279590、rs9331888), ABCA7基因(rs3764650),CR1基因(rs3818361、rs6656401), PICALM基因(rs3851179、rs541458), MS4A6A基因(rs610932), CD33基因(rs3865444),MS4A4E基因(rs670139),CD2AP基因(rs9296559)和EPHA1基因(rs11767557)。 目的： 探讨PD认知功能障碍与晚发AD之间是否存在共同的遗传易感性。 方法： 本研究采用基质辅助激光解析电离飞行时间质谱(MALDI-TOF)的方法,对92例PD-NC、76例PD-MCI、100例PD-D患者和282例正常对照者进行新发现的14个晚发AD易感基因的多态关联分析。 结果： 1.新发现的14个晚发AD易感基因的等位基因频率和4种遗传模式基因型频率在HCs组与PD-NC组、HCs组与PD-MCI组、HCs组与PD-D组、PD-NC组与PD-MCI组、PD-NC组与PD-D组、PD-MCI组与PD-D组之间比较,差异没有统计学意义。 2.HCs组与PD-NC组、HCs组与PD-MCI组、HCs组与PD-D组、PD-NC组与PD-MCI组、PD-NC组与PD-D组、PD-MCI组与PD-D组之间,CLU基因(rs11136000、rs2279590、rs9331888)、CRl基因(rs3818361、rs6656401)和PICALM基因(rs3851179、rs541458)各自两个或三个位点单体型分布频率比较,没有显著性差异。 结论： 1.本研究首次探讨晚发AD易感基因与中国大陆汉族散发PD认知功能障碍的相关性。 2.不支持新发现的14个晚发AD易感基因常见多态是中国大陆汉族散发PD及PD认知功能障碍易感性的重要因素。
【关键词】：帕金森病 轻度认知功能障碍 痴呆 危险因素 帕金森病 认知功能障碍 遗传易感性 帕金森病 晚发阿尔茨海默病 遗传易感性
【学位授予单位】：中南大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R749.1
【目录】：

• 摘要5-11
• ABSTRACT11-22
• 符号说明22-23
• 1 帕金森病认知功能障碍临床病例对照研究23-55
• 1.1 前言23-25
• 1.2 研究对象和方法25-34
• 1.2.1 研究对象25-26
• 1.2.2 研究方法26-34
• 1.3 结果34-46
• 1.3.1 帕金森病病例组与对照组的一般资料比较34
• 1.3.2 帕金森病认知功能障碍分型概况34-35
• 1.3.3 帕金森病认知功能障碍临床特征分析35-36
• 1.3.4 帕金森病认知功能障碍的神经心理评估分析36-39
• 1.3.5 帕金森病认知功能障碍精神行为评估分析39-41
• 1.3.6 PD-MCI亚型临床特征和认知功能障碍分析41-44
• 1.3.7 PD-NC与PD-MCI相关因素的逐步多变量Logistic回归分析44-45
• 1.3.8 PD-MCI与PD-D相关因素逐步多变量Logistic回归分析45
• 1.3.9 Ⅰ级简明评估方案和Ⅱ级全面评估方案诊断PD-D比较45-46
• 1.4 讨论46-53
• 1.4.1 帕金森病认知功能障碍流行病学分析46-47
• 1.4.2 帕金森病认知功能障碍与人口统计学资料和临床症状分析47-49
• 1.4.3 帕金森病认知功能障碍损害特征49-50
• 1.4.4 帕金森病认知功能障碍精神行为特征分析50-51
• 1.4.5 帕金森病轻度认知功能障碍各亚型比较分析51-52
• 1.4.6 帕金森病痴呆Ⅰ级简明评估方案和Ⅱ级全面评估方案诊断比较52-53
• 1.4.7 本研究不足之处53
• 1.5 结论53-55
• 2 帕金森病认知功能障碍与候选易感基因关联分析55-77
• 2.1 前言55-56
• 2.2 研究对象和方法56-63
• 2.2.1 研究对象56-57
• 2.2.2 主要试剂、耗材及试剂配制57
• 2.2.3 主要仪器57-58
• 2.2.4 实验方法58-63
• 2.2.5 统计学分析63
• 2.3 结果63-72
• 2.3.1 PD认知功能障碍组与对照组一般资料比较63-64
• 2.3.2 单基因多态检测结果64-72
• 2.4 讨论72-76
• 2.4.1 MAPT基因H1单体型72-73
• 2.4.2 GBA基因多态分析73-74
• 2.4.3 COMT基因多态分析74
• 2.4.4 BDNF基因多态分析74-75
• 2.4.5 DYRK1A基因多态分析75
• 2.4.6 APOE基因多态分析75-76
• 2.5 结论76-77
• 3 帕金森病认知功能障碍与GWAS新发现的晚发阿尔茨海默病易感基因关联分析77-112
• 3.1 前言77-78
• 3.2 研究对象和方法78-80
• 3.2.1 研究对象(详见2.2.1)78
• 3.2.2 主要试剂、耗材及试剂配制(详见2.2.2)78
• 3.2.3 主要仪器(详见2.2.3)78
• 3.2.4 实验方法78-79
• 3.2.5 统计学分析79-80
• 3.3 结果80-107
• 3.3.1 单基因多态检测结果80-105
• 3.3.2 CLU基因三个单核苷酸多态位点的连锁不平衡和单体型分析105-106
• 3.3.3 CR1基因两个单核苷酸多态位点的连锁不平衡分析106
• 3.3.4 PICALM基因两个单核苷酸多态位点的连锁不平衡和单体型分析106-107
• 3.4 讨论107-111
• 3.4.1 突触或细胞膜功能障碍相关基因(BIN1,PICALM和CD2AP基因)107-109
• 3.4.2 脂质代谢相关基因(CLU和ABCA7基因)109-110
• 3.4.3 免疫相关基因(CR1、CD33、EPHA1、MS4A4E和MS4A6E基因)110-111
• 3.5 结论111-112
• 参考文献112-135
• 综述135-162
• 参考文献148-162
• 攻读学位期间主要的研究成果162-163
• 致谢163

【共引文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 魏涛华;杨文明;汪美霞;;抗震止痉胶囊对血瘀风动型帕金森病合并抑郁障碍临床疗效及血清BDNF、5-HT、NE含量的影响[J];中医药临床杂志;2013年11期

2 杨延荣;杨仁杰;张志勇;董桂梅;杨士春;;红外光谱结合核隐变量正交投影法判别掺杂牛奶[J];光学精密工程;2013年10期

3 刘杰什;江涌;;载脂蛋白E拟肽在颅脑损伤中的应用进展[J];创伤外科杂志;2013年06期

4 赖宝玲;王晨虹;王洁;吴惠芬;周璐;;胎盘组织COMT的表达及其与子痫前期发病的关系[J];国际妇产科学杂志;2013年06期

5 王立安;庞爱兰;张林明;任惠;;蒙特利尔认知评估量表和简易精神状态量表在帕金森病轻度认知功能障碍筛查中的应用[J];国际神经病学神经外科学杂志;2014年01期

6 王钰;张本恕;;海马与帕金森病[J];国际神经病学神经外科学杂志;2014年01期

7 赵立群;杨晶莹;王倩;张恭新;朱振铎;;益智宁颤合剂治疗帕金森病的临床研究[J];中医药临床杂志;2014年06期

8 吕金丹;;吴茱萸热庵包外敷神阙穴佐治帕金森病患者便秘的疗效观察[J];长江大学学报(自科版);2014年21期

9 时鹏;年娣;屈洪党;李强;钱卫东;谢静;许力;王春;马博;;帕金森病患者血清可溶性Fas和可溶性Fas配体水平观察[J];国际神经病学神经外科学杂志;2014年03期

10 蔡江萍;李国前;慕容慎行;葛华;石炎川;洪全龙;;LRRK2基因多态性与散发性阿尔茨海默病相关性的研究[J];福建医科大学学报;2014年03期

中国重要会议论文全文数据库 前3条

1 张珈yN;Tianbo Jin;Zulfiya Yunus;Xiaolan Li;Tingting Geng;Hong Wang;Yali Cui;陈超;;Genetic polymorphisms of VIP variants in the Tajik ethnic group of northwest China[A];第十一届全国博士生学术年会（生物医药专题）论文集（下册，墙报P25-P48）[C];2013年

2 Xinhua Shen;Yanfeng Wu;Tiefeng Guan;Xiaoquan Wang;Mincai Qian;Min Lin;Zhongxia Shen;Jushui Sun;Hua Zhong;Jianhong Yang;Liang Li;Yonggui Yuan;;Association analysis of COMT/MTHFR polymorphisms and major depressive disorder in Chinese Han population[A];2013浙江省医学会精神病学分会学术年会暨浙江省医师协会精神科医师分会第六届年会论文汇编[C];2013年

3 张会;;帕金森病患者认知障碍研究进展[A];2014年河南省外科现代护理理论与循证实践新进展学习班论文集[C];2014年

中国博士学位论文全文数据库 前10条

1 周东浩;血清BDNF水平及BDNF单核苷酸多态性与2型糖尿病的相关性研究[D];河北医科大学;2010年

2 陈路;培补肝肾复方治疗帕金森病及其肠功能障碍的疗效研究[D];北京中医药大学;2013年

3 秦晓凌;胆红素对帕金森病的神经保护作用[D];苏州大学;2013年

4 郑慧芬;自噬在系统性炎症所致黑质多巴胺神经元损伤中的作用及机制研究[D];苏州大学;2013年

5 黄齐林;基于功能化纳米材料构建的新型酶生物传感器及其应用研究[D];华东师范大学;2013年

6 泰文娇;番荔枝酰胺衍生物FLZ的神经保护作用机制研究[D];北京协和医学院;2013年

7 龙丹;基于多模态磁共振信息的早期帕金森病影像标记及计算机辅助诊断研究[D];浙江大学;2012年

8 向静;老年认知功能障碍与颈动脉硬化及相关基因多态性研究[D];第三军医大学;2013年

9 孔滨;RNA干扰GCase对α-突触核蛋白的影响及其机制的初步研究[D];第三军医大学;2013年

10 袁盈;“颅底七穴”治疗帕金森病的临床疗效评价研究[D];中国中医科学院;2013年

中国硕士学位论文全文数据库 前10条

1 李佳珍;帕金森病大鼠抑郁症状相关因素的研究[D];山东大学;2011年

2 杨细平;亚低温对重型颅脑创伤患者脑源性神经营养因子表达的影响[D];天津医科大学;2010年

3 巩利;尿酸对帕金森大鼠保护作用及其机制的研究[D];苏州大学;2013年

4 亓胜辉;老年个体人格特质、休闲活动与认知功能的关系研究[D];西南大学;2013年

5 陈晓雨;胆固醇代谢相关酶Srebf2，，Hmgcr，CYP51，Clusterin在ALS转基因小鼠模型脊髓中的mRNA水平变化[D];河北医科大学;2013年

6 李玉华;高频电针刺激精神情感区治疗帕金森病患者临床观察[D];黑龙江中医药大学;2013年

7 陈浪;帕金森病伴发抑郁的临床研究[D];广西医科大学;2013年

8 陈思岐;针刺联合美多芭治疗帕金森病的临床研究[D];中国中医科学院;2013年

9 李保国;miR-26a对小鼠神经元形态发育影响的研究[D];暨南大学;2013年

10 王琛;葡糖脑苷脂酶基因与闽南地区汉族人群帕金森病的相关性研究[D];福建医科大学;2013年

  本文关键词：帕金森病认知功能障碍及遗传易感性研究，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：449906