用于软骨修复的组织工程水凝胶
发布时间：2021-08-03 21:48
软骨损伤的发病率逐年增高,治疗要求也从过去的缓解疼痛,到现在的恢复运动功能,达到或接近伤前生活质量水平。传统的治疗方式受限于软骨组织特殊的生理病理条件,难以达到良好的远期治疗效果,所以,开发新型有效的治疗方式是软骨组织工程领域的研究热点。要达到良好的软骨修复效果,除了满足必需的生物活性因子与种子细胞要求外,作为载体的水凝胶也至关重要,只有与软骨本身的生物力学特征相似,才能够为软骨再生提供仿生的微环境。为了达到这一要求,已有多种设计方式与结构被应用于软骨组织工程水凝胶的构建,该文从水凝胶结构设计的角度对其在软骨修复组织工程中的应用进行了系统的综述。
【文章来源】：生命科学. 2020,32(03)北大核心CSCD
【文章页数】：14 页
【部分图文】：
含有硫酸软骨素以及功能化PEG的互穿网络水凝胶
半互穿网络水凝胶作为一种特殊的互穿网络结构，其性质与互穿网络也有所区别。Ling等[24]探讨了PVA与聚丙烯酰胺(PAAm)构成的半互穿网络水凝胶对不同界面的摩擦系数。该研究使用过硫酸铵(APS)和偶氮二异丁腈(AIBN)作为引发剂和交联剂，成胶后进行退火处理，并测试了其力学强度及相对于钴铬合金和关节软骨的摩擦系数。经退火处理后水凝胶的极限拉伸应力可达8 MPa，相对于软骨的摩擦系数仅为0.02。也有研究对聚乳酸(PLLA)与甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)构成的半互穿网络水凝胶的溶胀特性、力学性质进行了探索[25]。在这种水凝胶体系中，研究者使用过氧化二叔丁基(TBPO)作为引发剂，通过自由基反应形成以聚HEMA为一级网络，PLLA为半结晶状态的半互穿结构，其拉伸模量可到240～370 MPa，储能模量可达800～1 200 MPa，具有良好的生物相容性，且在水凝胶的多孔结构中观察到细胞迁移(图5a)，是修复软骨及软骨下骨损伤的理想支架材料。使用软骨细胞外基质的主要成分胶原与透明质酸构建的半互穿网络结构能够从生物学的角度对软骨进行仿生[26]。通过胶原纤维构建一级网络，透明质酸作为二级网络，同时在其中负载明胶微球以增加其与TGF-β3的结合能力，从而维持软骨细胞表型。因此，这种可注射型的水凝胶在体内及体外均能促进间充质干细胞向软骨细胞分化(图5b)。由纳米材料构建的水凝胶也是本领域研究的热点之一。Radhakrishnan等[27]设计了一种可注射型半互穿网络水凝胶，将海藻酸盐与PVA共混后，通过对海藻酸盐进行离子交联构建一级网络，随后使用PVA构建二级网络，并在其中包裹了负载有硫酸软骨素的玉米醇溶蛋白纳米颗粒(图5c)。这种通过液-液分散法制备的纳米颗粒具有均匀可控的粒径分布，而水凝胶则具有良好的孔隙率与内部连通性，两者的结合可有效维持软骨细胞表型。在长达6周的体外实验中，与水凝胶共培养的软骨细胞能够始终高表达软骨特异性基因，同时去分化相关基因表达则一直处于低水平，表明这种可注射的半互穿网络水凝胶具备修复不规则软骨损伤的潜力。在另一项研究中，他们将这种纳米颗粒用于可在骨软骨损伤部位原位成胶的梯度纳米互穿网络水凝胶中[28]。在软骨下骨区域将纳米羟基磷灰石与海藻酸钠及PVA共混后，通过离子交联成胶，在软骨区域则加入了硫酸软骨素纳米颗粒，同样通过钙离子交联，但上下两个区域的钙离子浓度不同，以形成模量及网络结构具有梯度的支架结构。这种支架结构植入动物模型后能够表现出较好的修复效果(图5d)，不仅软骨面有新生软骨组织的覆盖，缺损的软骨下骨区域也可见明显的松质骨填充。
由于软骨损伤后糖胺聚糖(GAG)含量降低会导致固有力学性能降低，Cooper等[34]设计了一种仿生GAG结构的水凝胶，可与软骨细胞外基质中的GAG构成软骨-水凝胶双网络结构。这种仿生GAG的网络由亲水性两性离子单体(MPC)与联剂乙二醇二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)构成(图7a)。将GAG含量减少后的软骨组织浸入MPC与EGDMA组成的溶液后，再加入由伊红Y、三乙醇胺和N-乙烯基吡咯烷酮组成的光引发体系，通过光聚合即可使仿生水凝胶与软骨组织中的GAG构成双网络结构。研究发现，经处理后的退化软骨组织力学强度能够达到健康软骨组织的3～4倍，且这种方法对健康软骨力学性能的提升能力明显弱于退化软骨，表明其可以选择性地作用于病变严重部位，可作为早期预防软骨退变，治疗骨关节炎的有效手段。当软骨损伤较为严重时，进行马赛克移植术是一种常用的治疗方案。为了克服移植区域供体有限及二次损伤等多种不利因素，可以尝试使用具有低摩擦系数和边界润滑特征的双网络水凝胶用于损伤软骨的填充[35]。水凝胶的两级网络结构分别由2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸(APMS)、亚甲基双丙烯酰胺(MBAA)在α-酮戊二酸(α-KA)催化下形成，成胶后再浸入2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(MPC)中，使用α-KA催化构建第三级网络结构(图7b)。由这种方式构建的水凝胶应变极限高达94%，屈服强度达到26 MPa，在生理滑动速度范围内其摩擦力也与天然软骨接近，表明这种水凝胶结构植入后能够降低由于力学性质差异而造成的早期移植失败的风险。Means等[36]也报道了一种可对软骨模量、强度及润滑系进行仿生的双网络水凝胶。在他们的研究中，一级网络同样使用APMS和MBAA在α-KA催化下发生光交联反应生成，二级网络由N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)和丙烯酰胺在一级网络基础上聚合而成(图7c)，在一级网络中存在离子相互作用，在二级网络中则存在可逆的疏水相互作用。其压缩强度约为25 MPa、杨氏模量约1 MPa、水化程度约80%，均与天然软骨类似，且摩擦系数降低50%，也是一种可用于软骨移植的候选材料。图7 具备软骨仿生力学性质的双网络水凝胶
本文编号：3320394
【文章来源】：生命科学. 2020,32(03)北大核心CSCD
【文章页数】：14 页
【部分图文】：
含有硫酸软骨素以及功能化PEG的互穿网络水凝胶
半互穿网络水凝胶作为一种特殊的互穿网络结构，其性质与互穿网络也有所区别。Ling等[24]探讨了PVA与聚丙烯酰胺(PAAm)构成的半互穿网络水凝胶对不同界面的摩擦系数。该研究使用过硫酸铵(APS)和偶氮二异丁腈(AIBN)作为引发剂和交联剂，成胶后进行退火处理，并测试了其力学强度及相对于钴铬合金和关节软骨的摩擦系数。经退火处理后水凝胶的极限拉伸应力可达8 MPa，相对于软骨的摩擦系数仅为0.02。也有研究对聚乳酸(PLLA)与甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)构成的半互穿网络水凝胶的溶胀特性、力学性质进行了探索[25]。在这种水凝胶体系中，研究者使用过氧化二叔丁基(TBPO)作为引发剂，通过自由基反应形成以聚HEMA为一级网络，PLLA为半结晶状态的半互穿结构，其拉伸模量可到240～370 MPa，储能模量可达800～1 200 MPa，具有良好的生物相容性，且在水凝胶的多孔结构中观察到细胞迁移(图5a)，是修复软骨及软骨下骨损伤的理想支架材料。使用软骨细胞外基质的主要成分胶原与透明质酸构建的半互穿网络结构能够从生物学的角度对软骨进行仿生[26]。通过胶原纤维构建一级网络，透明质酸作为二级网络，同时在其中负载明胶微球以增加其与TGF-β3的结合能力，从而维持软骨细胞表型。因此，这种可注射型的水凝胶在体内及体外均能促进间充质干细胞向软骨细胞分化(图5b)。由纳米材料构建的水凝胶也是本领域研究的热点之一。Radhakrishnan等[27]设计了一种可注射型半互穿网络水凝胶，将海藻酸盐与PVA共混后，通过对海藻酸盐进行离子交联构建一级网络，随后使用PVA构建二级网络，并在其中包裹了负载有硫酸软骨素的玉米醇溶蛋白纳米颗粒(图5c)。这种通过液-液分散法制备的纳米颗粒具有均匀可控的粒径分布，而水凝胶则具有良好的孔隙率与内部连通性，两者的结合可有效维持软骨细胞表型。在长达6周的体外实验中，与水凝胶共培养的软骨细胞能够始终高表达软骨特异性基因，同时去分化相关基因表达则一直处于低水平，表明这种可注射的半互穿网络水凝胶具备修复不规则软骨损伤的潜力。在另一项研究中，他们将这种纳米颗粒用于可在骨软骨损伤部位原位成胶的梯度纳米互穿网络水凝胶中[28]。在软骨下骨区域将纳米羟基磷灰石与海藻酸钠及PVA共混后，通过离子交联成胶，在软骨区域则加入了硫酸软骨素纳米颗粒，同样通过钙离子交联，但上下两个区域的钙离子浓度不同，以形成模量及网络结构具有梯度的支架结构。这种支架结构植入动物模型后能够表现出较好的修复效果(图5d)，不仅软骨面有新生软骨组织的覆盖，缺损的软骨下骨区域也可见明显的松质骨填充。
由于软骨损伤后糖胺聚糖(GAG)含量降低会导致固有力学性能降低，Cooper等[34]设计了一种仿生GAG结构的水凝胶，可与软骨细胞外基质中的GAG构成软骨-水凝胶双网络结构。这种仿生GAG的网络由亲水性两性离子单体(MPC)与联剂乙二醇二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)构成(图7a)。将GAG含量减少后的软骨组织浸入MPC与EGDMA组成的溶液后，再加入由伊红Y、三乙醇胺和N-乙烯基吡咯烷酮组成的光引发体系，通过光聚合即可使仿生水凝胶与软骨组织中的GAG构成双网络结构。研究发现，经处理后的退化软骨组织力学强度能够达到健康软骨组织的3～4倍，且这种方法对健康软骨力学性能的提升能力明显弱于退化软骨，表明其可以选择性地作用于病变严重部位，可作为早期预防软骨退变，治疗骨关节炎的有效手段。当软骨损伤较为严重时，进行马赛克移植术是一种常用的治疗方案。为了克服移植区域供体有限及二次损伤等多种不利因素，可以尝试使用具有低摩擦系数和边界润滑特征的双网络水凝胶用于损伤软骨的填充[35]。水凝胶的两级网络结构分别由2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸(APMS)、亚甲基双丙烯酰胺(MBAA)在α-酮戊二酸(α-KA)催化下形成，成胶后再浸入2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(MPC)中，使用α-KA催化构建第三级网络结构(图7b)。由这种方式构建的水凝胶应变极限高达94%，屈服强度达到26 MPa，在生理滑动速度范围内其摩擦力也与天然软骨接近，表明这种水凝胶结构植入后能够降低由于力学性质差异而造成的早期移植失败的风险。Means等[36]也报道了一种可对软骨模量、强度及润滑系进行仿生的双网络水凝胶。在他们的研究中，一级网络同样使用APMS和MBAA在α-KA催化下发生光交联反应生成，二级网络由N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)和丙烯酰胺在一级网络基础上聚合而成(图7c)，在一级网络中存在离子相互作用，在二级网络中则存在可逆的疏水相互作用。其压缩强度约为25 MPa、杨氏模量约1 MPa、水化程度约80%，均与天然软骨类似，且摩擦系数降低50%，也是一种可用于软骨移植的候选材料。图7 具备软骨仿生力学性质的双网络水凝胶
本文编号：3320394
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