磷杂环戊烷开环材料在纳米药物载体及生物医用凝胶中的应用研究

发布时间：2021-11-04 21:49

　　近年来,随着生命科学和材料科学的迅猛发展,生物医用材料得到了广泛的应用,被应用于疾病的诊断、治疗以及病损组织的修复替换。尤其是活性生物医用材料理念的提出,吸引了越来越多的科学家进行相关的研究,取得了显著的进步。活性生物医用材料是一种能有效感知机体的微弱变化,并及时有效做出响应的智能交互材料,目前已经被开发用于药物的远程控制释放和人造组织替换等领域,并取得初步成效。作为合成有机磷材料的重要单体磷杂环戊烷,种类丰富,易于制备,且开环产物生物相容性良好,修饰性优异,因而可以开发出满足不同使用需求的生物医用材料。在本论文中,我们选择系列的磷杂环戊烷单体,利用不同的开环方式制备了相应的聚合材料,主要应用于纳米药物载体和生物组织工程。取得了如下研究成果:（1）采用N,N-二甲氨基甲基丙烯酸乙酯开环磷杂环戊烷制备了细胞膜仿生的胆碱磷酸单体（MCP）,然后通过原子转移自由基聚合（ATRP）形成嵌段共聚物,将疏水药物阿霉素（Dox）通过pH响应的酰腙键连接到高分子链上形成大分子前药。系统地论证了多价CP与细胞膜上的磷脂酰胆碱头基发生相互作用,有效促进细胞的内在化,提高胞内药物浓度。同时,当药物进入胞内后... 

【文章来源】：中国科学技术大学安徽省 211工程院校 985工程院校

【文章页数】：122 页

【学位级别】：博士

【文章目录】：
摘要
ABSTRACT
第1章 绪论
    1.1 生物医用材料
    1.2 磷杂环戊烷开环材料
        1.2.1 磷杂环戊烷开环制备两性离子磷脂酰胆碱
        1.2.2 磷杂环戊烷开环制备PC头基反转的胆碱磷酸CP
        1.2.3 磷杂环戊烷开环制备聚磷酸酯
    1.3 磷杂环戊烷开环材料的应用
        1.3.1 生物医用材料中应用
        1.3.2 纳米药物载体
        1.3.3 水凝胶材料
        1.3.4 组织涂层
    1.4 环境响应的生物材料
        1.4.1 pH响应的生物材料
        1.4.2 氧化还原响应的生物材料
        1.4.3 温度响应的生物材料
        1.4.4 低氧响应的生物材料
        1.4.5 酶响应的生物材料
    1.6 本论文的选题目的和主要研究内容
第2章 PH响应的聚胆碱磷酸前药体系有效增强细胞内在化
    2.1 前言
    2.2 实验部分
        2.2.1 实验材料
        2.2.2 仪器表征
        2.2.3 甲基丙烯酸-2-乙酯基-2-乙基胆碱磷酸(MCP)单体的合成
        2.2.4 甲基丙烯酸-2-甲氧基-2-氧代乙酯(MEMA)的合成
        2.2.5 聚甲基丙烯酸-2-甲氧基-2-氧代乙酯(PMEMA)的合成
        2.2.6 嵌段聚合物PMCP-b-PMEMA的合成
        2.2.7 高分子PMCP-b-PMEMA的肼解
        2.2.8 PCP-Dox前药的合成
        2.2.9 酰腙键键接的PMEMA-Hyd-Dox前药的合成
        2.2.10 高分子前药PCP-Dox和PMEMA-Hyd-Dox的Dox含量测定
        2.2.11 高分子前药PCP-Dox和PMEMA-Hyd-Dox的粒径分布
        2.2.12 体外药物模拟释放
        2.2.13 细胞毒性
        2.2.14 细胞内吞实验
    2.3 结果和讨论
        2.3.1 高分子前药PCP-Dox的合成
        2.3.2 PCP-Dox前药的细胞内在化
        2.3.3 PCP-Dox前药的体外药物模拟释放及粒径分布
        2.3.4 细胞毒性
    2.4 本章小结
第3章 谷胱甘肽响应的聚胆碱磷酸载体用于增强细胞内在化效率和促进胞内药物释放
    3.1 前言
    3.2 实验部分
        3.2.1 实验材料
        3.2.2 仪器表征
        3.2.3 2-羟乙基二硫基乙基醇-2-溴异丁酸酯(HO-s-s-Br)的合成
        3.2.4 高分子引发剂PCL-s-s-Br的合成
        3.2.5 聚己内酯嵌段聚胆碱磷酸高分子(PCL_(90)-s-s-PMCP)的合成
        3.2.6 三缩乙二醇-2-溴异丁酸单酯(HO-TEG-Br)的合成
        3.2.7 高分子引发剂PCL-TEG-Br的合成
        3.2.8 聚己内酯嵌段聚磷脂酰胆碱(PMPC-s-s-PCL_(90))的合成
        3.2.9 聚己内酯嵌段聚胆碱磷酸高分子(PMCP-b-PCL_(90))的合成
        3.2.10 未装载药物的纳米粒子的制备
        3.2.11 装载Dox的纳米粒子的制备
        3.2.12 体外药物的模拟释放
        3.2.13 细胞摄取
        3.2.14 细胞毒性测试
    3.3 结果与讨论
        3.3.1 高分子载药体系PMCP-s-s-PCL的合成
        3.3.2 高分子纳米复合物的制备和表征
        3.3.3 增强的细胞内在化
        3.3.4 GSH靶向的胞外模拟释放
        3.3.5 细胞增殖抑制实验
    3.4 本章小结
第4章 核苷酸修饰的聚磷酸酯制备可降解粘接凝胶
    4.1 前言
    4.2 实验部分
        4.2.1 实验材料
        4.2.2 仪器表征
        4.2.3 2-(2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环戊烷氧基)丙烯酸乙酯(OPEA)的合成
        4.2.4 聚磷酸酯嵌段聚乙二醇(POPEA-b-PEG-b-POPEA)的合成
        4.2.5 丙烯酸酯-腺嘌呤(Aba)的合成
        4.2.6 丙烯酸酯-胸腺嘧啶(Tba)的合成
        4.2.7 丙烯酸酯-尿嘧啶(Uba)的合成
        4.2.8 核苷酸增粘的水凝胶的制备
        4.2.9 粘接水凝胶的流变性能测试
        4.2.10 凝胶的水接触角测试
        4.2.11 凝胶的粘接测试
        4.2.12 凝胶的溶胀和降解实验
        4.2.13 扫描电子显微镜(SEM)测试
        4.2.14 细胞毒性实验及细胞活性检测
    4.3 结果与讨论
        4.3.1 粘接凝胶的合成
        4.3.2 核苷酸对的氢键相互作用
        4.3.3 凝胶的流体力学性能以及微观形貌
        4.3.4 凝胶的粘接行为
        4.3.5 凝胶的溶胀和降解行为
        4.3.6 凝胶的生物相容性
    4.4 本章小结
第5章 论文总结与展望
参考文献
致谢
在读期间发表的学术论文与取得的其他研究成果


【参考文献】：
期刊论文
[1]A novel protein-repellent dental composite containing 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine[J]. Ning Zhang,Chen Chen,Mary AS Melo,Yu-Xing Bai,Lei Cheng,Hockin HK Xu.  International Journal of Oral Science. 2015(02)



本文编号：3476473