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面向重大疾病辅助诊疗的多组学数据整合分析方法与工具

发布时间:2024-03-06 20:16
  近年来,烈性传染病、化学毒剂和合成生物学的误用导致突发公共卫生事件的种类快速增加,现有的技术手段往往不足以快速应对未知的突发公共卫生事件。此外,重大疾病的诊疗仍然局限于单一组学数据层面,整合多组学数据用于重大疾病的辅助诊疗和药物研发尚在起步阶段。近几年开展的国际大型科学计划(如TCGA、LINCS计划等)已经积累了海量的关于基因扰动、药物刺激和疾病的多组学数据,依赖于大规模高质量数据的系统生物学也因此进入了快速发展期。这不仅为研究者提供了一个探索基于大数据的新一代应对突发公共卫生事件体系的机会,也让研究者有足够丰富的数据基础和不断完善的方法论去辅助重大疾病的诊断和治疗。本研究拟探究面向重大疾病辅助诊疗的多组学数据融合分析方法。在基于知识挖掘和关联网络的抗病毒药物重定位方面,本文系统地研究了病毒和宿主蛋白的关联关系,并基于关联知识预测了抗病毒药物。首先,根据病毒的宿主蛋白特点,将病毒划分为四类,比较了不同类别病毒的宿主蛋白在转录调控、PPI网络和关键基因等方面的异同。然后,利用已知的药-靶关联关系,系统评估了病毒宿主因子成为药物靶标的潜力。最后,以HSV、IAV-H1N1和HBV作为不同...

【文章页数】:157 页

【学位级别】:博士

【文章目录】:
缩略语表
摘要
Abstract
前言
    0.1 论文的研究背景
        0.1.1 基于大数据的新一代突发公共卫生事件应对体系正在加速形成..
        0.1.2 基于大数据的机器学习算法加快药物重定位的步伐
        0.1.3 基于多组学数据融合技术的药物重定位和重大疾病辅助诊疗
    0.2 论文的组织结构
    0.3 论文的创新点
第一章 基于关联关系的宿主靶向抗病毒药物预测
    1.1 研究背景
    1.2 数据来源
    1.3 基于病毒靶向蛋白构建的病毒感染宿主图谱
        1.3.1 病毒-宿主蛋白关联网络的构建
        1.3.2 基于宿主蛋白的特点划分病毒类别
        1.3.3 不同类别病毒的宿主蛋白生物功能比较
    1.4 病毒宿主蛋白中的已知药靶分析
    1.5 宿主靶向抗病毒药物的预测及实验验证
        1.5.1 抗HSV-1感染的案例分析
        1.5.2 抗IAV-H1N1感染的案例分析
        1.5.3 抗HBV感染的案例分析
    1.6 小结
第二章 基于转录组大数据的生化损伤机理解析及防治药物预测
    2.1 研究背景
    2.2 LINCS数据的收集与预处理
        2.2.1 LINCS基因沉默表达谱数据的获取与预处理
        2.2.2 LINCS药物扰动表达谱数据的获取与预处理
    2.3 生化损伤数据的收集与预处理
        2.3.1 病原体感染表达谱数据的获取与预处理
        2.3.2 常见化学毒剂损伤表达谱数据的获取与预处理
    2.4 技术路线
    2.5 生化损伤机理解析
        2.5.1 病原体-基因关联网络的构建与社团分析
        2.5.2 化学毒剂-基因关联网络的构建与机理解析
    2.6 面向生化剂损伤的防治药物预测
        2.6.1 病原体-药物关联网络的构建
        2.6.2 化学毒剂-药物关联网络的构建
    2.7 小结
第三章 基于转录组大数据和机器学习的药物重定位算法
    3.1 研究背景
    3.2 基于Softmax方法的药物新治疗属性预测
        3.2.1 数据来源
        3.2.2 多标签分类的建模
        3.2.3 机器学习预测结果
        3.2.4 药物新治疗属性的全局分析
        3.2.5 案例分析
    3.3 基于深度学习的药物-靶标关联预测
        3.3.1 数据来源
        3.3.2 深度学习建模及学习结果
        3.3.3 新药物-靶标关联关系的多数据库交叉验证及案例分析
    3.4 小结
第四章 面向重大疾病辅助诊疗和药物重定位的多组学数据融合计算框架
    4.1 研究背景
    4.2 多组学数据融合计算平台
        4.2.1 分析流程概览
        4.2.2 前端及后台实现
        4.2.3 数据输入、参数选择及分析结果可视化
        4.2.4 远程协作模式及序贯样本的分类
        4.2.5 基于多组学数据融合平台的急性髓性白血病分型案例
    4.3 基于异质网络重启随机游走的多组学融合算法
        4.3.1 RWRF算法介绍
        4.3.2 RWRNF算法介绍
        4.3.3 算法的收敛性、参数选择及抗噪能力
        4.3.4 算法对比与应用
    4.4 面向药物重定位的多组学融合计算框架及其应用
        4.4.1 融合计算框架概览
        4.4.2 数据来源与预处理
        4.4.3 融合药物相似性网络的构建
        4.4.4 利用iDSN进行药物重定位
        4.4.5 融合药物相似性网络的社团分析
        4.4.6 基于融合计算框架的药物重定位案例分析
    4.5 小结
第五章 基于多源数据融合的药-靶-病三元关联关系预测计算框架
    5.1 研究背景
    5.2 三元关联预测计算框架概览
        5.2.1 数据来源与预处理
        5.2.2 计算框架概览
        5.2.3 参数选择
        5.2.4 交叉验证结果
    5.3 三元关联预测计算框架的创新性
        5.3.1 多源数据融合前后的比较
        5.3.2 与二元关联预测算法的比较
        5.3.3 三元关联预测结果与其他数据库的交叉对比
    5.4 预测结果的社团分析及案例研究
    5.5 小结
第六章 结论与展望
参考文献
附录A 宿主靶向抗HSV-1预测药物对Vero细胞的细胞毒性实验数据
附录B 宿主靶向抗HSV-1预测药物的体外活性实验数据
附录C 宿主靶向抗IAV-H1N1预测药物对MDCK细胞的细胞毒性实验数据
附录D 宿主靶向抗IAV-H1N1预测药物的体外活性实验数据
附录E 宿主靶向抗HBV预测药物对HepG2.2.15细胞的细胞毒性实验数据
附录F 宿主靶向抗HBV预测药物的体外活性实验数据
作者在学期间取得的学术成果
主要简历
致谢



本文编号:3920834

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