天津市慢性病队列研究及风险预测模型的建立

发布时间：2020-09-25 15:15

　　目的:随着经济的发展,生活水平的提高,由不良生活方式和生活习惯导致的非传染性疾病(non-communicable diseases,NCDs),简称“慢性病”,患病率和致死率日益增加,已经对人民健康和社会经济发展构成严重威胁。慢性病是以心脑血管疾病(高血压、冠心病、脑卒中等)、糖尿病、恶性肿瘤、慢性阻塞性肺部疾病、脂肪肝和慢性肝脏疾病、肥胖症、精神异常和精神病等为代表的一组疾病,具有病程长、病因复杂、健康损害和社会危害严重等特点。我们的研究对象为天津市慢性病体检队列,该人群年龄较大,处于慢性病的高发阶段,有助于我们研究慢性病的病因和风险因素。本研究的主要内容如下:1.对糖尿病(diabetes mellitus,DM)、高尿酸血症(hyperuricemia,HUA)两个慢性病,以及代谢综合征(metabolic syndrome,MS)进行流行病学研究,应用Logistic回归探寻MS、DM和HUA的影响因素。2.通过前瞻性队列研究,调查天津市体检人群MS、DM、HUA四年累积发病率,并探究MS、DM、HUA的独立危险因素。3.基于前瞻性的队列,建立2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)和高尿酸血症的发病风险预测模型。方法:1.依托2006年开始建立的“天津市慢性病体检队列”,进行慢性病的流行病学研究。该队列2006年~2011年共纳入人数为7032人;2012年到2017年共纳入人数为11758人;2006年截至2017年队列总人数为18790人,年龄57.54±15.81岁。在第一部分研究中,我们选取队列中2017年度的体检资料,共纳入人数12383人,年龄55.54±16.81岁,进行MS、DM、HUA患病率调查,使用多因素非条件Logistic回归分析来探寻MS、DM、HUA的影响因素。2.第二部分研究对象选自“天津市慢性病体检队列”,分别在2007年、2011年、2015年进行随访,2007年初始入组1752人,其中无代谢综合征者1535人、无糖尿病者1706人、无高尿酸血症者1532人,前后资料完整,年龄60.05±12.63岁,进行MS、DM、HUA累积发病率调查;应用Cox回归进行多因素分析,明确性别、年龄、肥胖、糖尿病、高血压、脂代谢紊乱、高尿酸血症等暴露因素与MS、DM、HUA发病风险的关系。3.第三部分研究对象选自“天津市慢性病体检队列”,分别在2010年、2015年进行随访,建立风险预测模型。入选者305人,2010年入组时均未患T2DM、HUA,在2015年进行随访,75人患T2DM,99人患HUA。基于该队列我们使用非条件Logistic回归模型,OR值(β)自然对数加权的方法,纳入遗传因素和非遗传因素为预测因子,建立T2DM和HUA风险预测模型。结果:1.调查发现,天津市2017年度体检人群代谢综合征患病率为21.5%,糖尿病患病率为13.1%;糖尿病前期患病率为27.2%;高尿酸血症患病率为19.4%。2.多因素非条件Logistic回归分析结果,代谢综合征影响因素为性别、年龄、蛋白尿、血尿酸(serum uric acid,SUA)、总蛋白、谷丙转氨酶;糖尿病的影响因素为性别、年龄、体质指数(Body Mass Index,BMI)、高血压、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白血症、尿素氮、估测的肾小球滤过率(Estimated glomerular filtrate rate,eGFR)、蛋白尿、谷丙转氨酶。高尿酸血症的影响因素为年龄、BMI、尿素氮、总蛋白、谷丙转氨酶、高血压、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、eGFR。3.本研究发现体检人群2007年~2011年和2011年~2015年四年累积发病率分别为:MS为10.6%,21.6%;DM为6.8%,6.0%;HUA为10.2%,4.7%。4.以是否男性为暴露因素对MS进行Cox回归,结果:P=0.015,HR值为1.287(1.048~1.580);以是否老年人(年龄≥60岁)为暴露因素对MS进行Cox回归,结果:P=0.001,HR值为1.354(1.131~1.621);以是否HUA为暴露因素对MS进行Cox回归,结果:P=0.001,HR值为1.377(1.084~1.749)。5.以是否老年人为暴露因素对DM进行Cox回归,结果:P=0.000,HR值为1.877(1.415~2.491);以是否肥胖(BMI≥28kg/m~2)为暴露因素对DM进行Cox回归,结果:P=0.000,HR值为1.840(1.326~2.553);以是否高甘油三酯血症为暴露因素对DM进行Cox回归,结果:P=0.001,HR值为1.540(1.184~2.004)。6.以是否男性为暴露因素对HUA进行Cox回归,结果:P=0.000,HR值为3.122(2.120~4.598);以是否肥胖为暴露因素对HUA进行Cox回归,结果:P=0.000,HR值为1.791(1.299~2.468);以是否高血压为暴露因素对HUA进行Cox回归,结果:P=0.014,HR值为1.391(1.068~1.810);以是否高甘油三酯血症为暴露因素对HUA进行Cox回归,结果:P=0.002,HR值为1.480(1.153~1.899)。7.非老年人(年龄60岁)人群中建立2型糖尿病风险预测模型:logistP=-8.214+2.529×(0.077×rs5215Gi+0.068×rs972283Gi+0.322×rs108309 63Gi+0.266×rs163182Gi+0.199×rs13266634Gi+0.122×rs4402960Gi+0.322×rs10830963Gi+0.095X_1+0.630X_2+0.693X_3+0.683X_4+0.182X_5+1.030X_6),AUC为0.880(0.808~0.951),灵敏度:96.2%,特异度:73.7%。老年人(年龄≥60岁)人群中建立2型糖尿病风险预测模型:LogistP=-5.845+1.39×(0.077×rs5215Gi+0.068×rs972283Gi+0.322×rs108309 63Gi+0.266×rs163182Gi+0.095X_1+0.630X_2+0.693 X_3+0.683 X_5+1.030X_6),AUC为0.756(0.671~0.842),灵敏度:81.6%,特异度:62.0%。注:X_1=性别,X_2=年龄,X_3=肥胖,X_4=高血压,X_5=高甘油三酯血症,X_6=血糖正常高值8.在非老年人人群中建立高尿酸血症风险预测模型:LogistP=-1.016+3.131×(0.336X_1+0.119X_2+0.336X_3+0.345X_4+0.157X_5+1.435 X_6),AUC为0.921(0.866~0.975),灵敏度:97.4%,特异度:77.8%;老年人人群中建立高尿酸血症风险预测模型:logistP=-6.630+2.013×(0.747×rs505802Gi+0.18×rs606458Gi+0.04×rs294148 4Gi+0.05×rs1967017Gi+0.336X_1+0.119X_2+0.336X_3+0.345X_4+1.435X_6),AUC为0.881(0.822~0.940),灵敏度:89.4%,特异度:73.1%。注:X_1=性别,X_2=肥胖,X_3=高血压,X_4=高甘油三酯血症,X_5=高胆固醇血症,X_6=尿酸正常高值结论:1.天津市体检人群中MS累积发病率2011年~2015年高于2007年~2011年,呈上升趋势;DM、HUA累积发病率2011年~2015年累积发病率低于2007年~2011年,呈下降趋势。2.队列研究结果提示性别、年龄、高尿酸血症是MS的独立危险因素;年龄、肥胖、高甘油三酯血症是DM的独立危险因素;性别、肥胖、高血压、高甘油三酯血症是HUA的独立危险因素。MS、DM、HUA之间存在着部分共同危险因素,如性别、年龄、肥胖、高甘油三酯等,疾病之间密切联系,提示可能存在共同的致病基础。3.我们在非老年人和老年人中成功建立遗传因素、非遗传因素和综合因素三种2型糖尿病预测模型。在非老年人中成功建立非遗传因素的高尿酸血症风险预测模型;在老年人中成功建立遗传因素、非遗传因素和综合因素三种高尿酸血症预测模型。非老年人模型预测效力高于老年人。非遗传因素模型基础上加入遗传因素后,模型预测效力进一步提高。4.预测模型通过内部验证,预测效力、敏感度、特异度与国内外其他模型相比,处于较高水平。
【学位单位】：天津医科大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R195
【文章目录】：
中文摘要
Abstract
缩略语
前言
    研究现状、成果
    研究目的、方法
一、代谢综合征、糖尿病、高尿酸血症的流行病学调查
    1.1 对象和方法
        1.1.1 研究对象
        1.1.2 临床指标
        1.1.3 疾病诊断标准
        1.1.4 质量控制
        1.1.5 统计学分析
    1.2 结果
        1.2.1 体检人群一般情况比较
        1.2.2 体检人群老年和非老年一般情况比较
        1.2.3 体检人群代谢综合征、糖尿病、高尿酸血症患病率比较
        1.2.4 体检人群不同年龄段代谢综合征、糖尿病、高尿酸血症患病率比较
        1.2.5 代谢综合征的Logistic影响因素回归分析
        1.2.6 糖尿病的Logistic影响因素回归分析
        1.2.7 高尿酸血症的Logistic影响因素回归分析
    1.3 讨论
        1.3.1 代谢综合征流行情况
        1.3.2 糖尿病流行情况
        1.3.3 高尿酸血症流行情况
    1.4 小结
二、代谢综合征、糖尿病、高尿酸血症队列研究
    2.1 对象和方法
        2.1.1 研究对象
        2.1.2 临床指标
        2.1.3 疾病诊断标准
        2.1.4 质量控制
        2.1.5 统计学分析
    2.2 结果
        2.2.1 随访队列2007年、2011年、2015年一般情况比较
        2.2.2 代谢综合征、糖尿病、高尿酸血症四年累积发病率的比较
        2.2.3 代谢综合征影响因素Cox回归分析
        2.2.4 代谢综合征人群归因度(PAR)计算
        2.2.5 糖尿病影响因素Cox回归分析
        2.2.6 糖尿病人群归因度计算
        2.2.7 高尿酸血症影响因素Cox回归分析
        2.2.8 高尿酸血症人群归因度计算
    2.3 讨论
        2.3.1 代谢综合征累积发病率状况以及危险因素
        2.3.2 糖尿病累积发病率状况以及危险因素
        2.3.3 高尿酸血症累积发病率状况以及危险因素
    2.4 小结
三、2型糖尿病、高尿酸血症风险预测模型的建立
    3.1 对象和方法
        3.1.1 研究对象
        3.1.2 临床指标
        3.1.3 疾病诊断标准
        3.1.4 主要试验试剂与仪器
        3.1.5 候选基因以及SNP位点的选择
        3.1.6 DNA基因分型
        3.1.7 2型糖尿病和高尿酸血症非遗传传统风险因素归纳总结
        3.1.8 风险评分的方法
        3.1.9 模型评价
        3.1.10 模型内部验证
        3.1.11 质量控制
        3.1.12 统计学分析
    3.2 结果
        3.2.1 研究队列的一般情况
        3.2.2 Hardy-Weinberg平衡检验
        3.2.3 2型糖尿病候选基因SNP与 2型糖尿病的关联性分析
        3.2.4 2型糖尿病候选SNP筛选优化组合
        3.2.5 2型糖尿病非遗传风险因素筛选优化组合
        3.2.6 2型糖尿病GRS和NGRS的筛选优化结果
        3.2.7 2型糖尿病风险预测模型的建立
        3.2.8 2型糖尿病风险预测模型的评价
        3.2.9 2型糖尿病风险预测模型内部验证
        3.2.10 高尿酸血症候选基因SNP与高尿酸血症的关联性分析
        3.2.11 高尿酸血症候选SNP筛选优化组合
        3.2.12 高尿酸血症非遗传风险因素筛选优化组合
        3.2.13 高尿酸血症GRS和NGRS的筛选优化结果
        3.2.14 高尿酸血症风险预测模型的建立
        3.2.15 高尿酸血症风险预测模型的评价
        3.2.16 高尿酸血症风险预测模型内部验证
    3.3 讨论
        3.3.1 2型糖尿病、高尿酸血症风险预测模型建立的意义以及现状
        3.3.2 建立发病风险预测模型的方法讨论
        3.3.3 建立的发病风险预测模型所纳入的遗传风险因素
        3.3.4 建立的发病风险预测模型所纳入的传统风险因素
        3.3.5 2型糖尿病发病风险预测模型的评价
        3.3.6 高尿酸血症发病风险预测模型的评价
    3.4 小结
全文结论
论文创新点
参考文献
发表论文和参加科研情况说明
综述糖尿病风险预测模型的研究进展
    综述参考文献
致谢
个人简历

【参考文献】