新型全人抗HER2抗体的制备、优化、及抗肿瘤作用研究

发布时间：2017-10-17 05:21

  本文关键词：新型全人抗HER2抗体的制备、优化、及抗肿瘤作用研究

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【摘要】：近年来的研究显示,人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor, HER)家族的异常活化是恶性肿瘤发生发展的关键性因素。多年以来,随着临床前和临床研究的推动,以及对该家族成员Ⅱ型表皮生长因子HER2的研究的不断深入,HER2作为一个非常重要的治疗性靶点,已经在当前肿瘤生物治疗中占据了不可替代的重要地位。目前,针对人HER2胞外段的单克隆治疗性抗体药物曲妥珠单抗trastuzumab及帕妥珠单抗pertuzumab,都已经广泛使用于肿瘤临床治疗。但目前的临床结果显示,虽然针对HER2的单克隆抗体药物具有非常好的前景,但是针对HER家族的药物单独应用普遍只在有限的时间内产生效果,肿瘤组织会很快的产生耐药。联合使用具有不同分子机制的HER2抑制剂,尤其是针对HER2/HER3共激活通路,如在进展性乳腺癌患者中,在化疗或其他疗法中联合使用曲妥珠单抗trastuzumab及帕妥珠单抗pertuzumab,已经在基础研究和临床实践中获得成功,更是目前联合治疗HER2阳性的乳腺癌的首选靶向治疗方法。开发新型的抗HER2抗体,单独应用或联合化疗及目前主流的个体化治疗技术,都具有重要的临床意义。前期,本课题组从人噬菌体库获得了多株全人单链抗体。在本研究中,我们将单链抗体构建为完整抗体,并在哺乳动物细胞表达系统中获得了高效表达。然后,选择了一株具有对乳腺癌细胞最好毒性的抗体进行深入研究。通过表位展示技术,对该抗体进行了优化以增强其抗肿瘤效果。优化后的新型全人抗HER2抗体F0178C1具有显著的肿瘤抑制效果,与传统抗体帕妥珠单抗具有协同作用。在肿瘤相关信号通路水平,该抗体能显著地抑制HER2/HER3共激活通路。利用晶体学方法,成功解析F0178C1与HER2受体胞外段共结晶复合物结构,分辨率达到3.5A。一系列生化结果在分子水平上阐述了F0178C1发挥肿瘤抑制功能的基础。这些结果都证明该抗体具有独特的生物学功能和临床潜力。对HER2/HER3的共激活通路的抑制效果使其有望成为一种有前景的治疗性抗体。
【关键词】：HER2 抗体 乳腺癌 HER2/HER3异源二聚体 信号通路
【学位授予单位】：中国人民解放军医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R73-3
【目录】：

• 中文摘要5-6
• Abstract6-8
• 缩略词表8-9
• 前言9-15
• 第一部分 新型全人抗HER2抗体的构建、表达与纯化15-33
• 一、实验材料15-17
• 二、实验方法17-27
• 三、实验结果27-31
• 四、实验讨论31-33
• 第二部分 新型全人抗HER2抗体体外生化功能研究及结合表位的鉴定33-46
• 一、实验材料33
• 二、实验方法33-39
• 三、实验结果39-44
• 五、实验讨论44-46
• 第三部分 抗体优化及优化后抗体的抗肿瘤作用46-59
• 一、实验材料46-49
• 二、实验方法49-52
• 三、实验结果52-58
• 四、实验讨论58-59
• 第四部分 F0178C1的表位鉴定及抗瘤作用的机制研究59-67
• 一、实验材料59
• 二、实验方法59-61
• 三、实验结果61-65
• 四、实验讨论65-67
• 全文小结67-68
• 文献综述68-77
• 参考文献77-84
• 攻读学位期间发表文章及参加科研工作情况说明84-85
• 致谢85

【共引文献】

中国期刊全文数据库 前2条

1 胡居根;邓人健;虞亦鸣;邓在春;谭云山;徐永华;;erbB4/HER4在Ⅰ~Ⅲ期卵巢浆液性囊腺癌组织中的表达研究[J];肿瘤基础与临床;2008年02期

2 陈明芳;汪泉;曹清;徐晓;周燕;;HER-2在上皮性卵巢癌组织的表达及其临床意义[J];中国民族民间医药;2009年16期

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本文编号：1047037