炎性因子在颅咽管瘤和无功能性垂体腺瘤内分泌功能减退中的作用

发布时间：2017-10-31 11:36

  本文关键词：炎性因子在颅咽管瘤和无功能性垂体腺瘤内分泌功能减退中的作用

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【摘要】：研究背景及目的垂体功能减退指一种或多种垂体前叶激素和/或后叶激素腺激素分泌不足或不能满足机体正常需要；狭义的垂体功能减退特指垂体前叶功能障碍。垂体功能减退的发生率为4.55/10000,并随着年龄增长而递增。垂体是人体最重要的中枢内分泌腺,位于下丘脑-垂体-靶腺轴的中心位置。垂体激素分泌不足对人体可造成多种影响,如性功能减退、应激能力下降、生长发育迟缓、身体组分改变,精神淡漠等；其中对机体最严重的影响是增加人体呼吸性和心血管疾病的发生风险,提高患病人群的病死率,降低远期自然生存率。其中年龄、女性和颅咽管瘤病史等是使垂体功能减退病死率升高的最主要因素。垂体功能减退依照发病原因的不同分为：原发性垂体功能减退和继发性垂体功能减退,以继发性垂体功能减退常见。原发性垂体垂体功能减退指由垂体本身的疾病所致,包括特发性垂体炎,先天遗传性垂体功能减退等。而继发性垂体功能减退指垂体腺以外疾病所致,包括鞍区肿瘤,颅脑外伤,感染和炎症、手术损伤和发射性损伤等；其中鞍区肿瘤占首位,为61%。无功能性垂体腺瘤和颅咽管瘤是鞍区肿瘤所致的垂体功能减退中最常见的病因。文献报道,颅咽管所致的垂体功能减退发生率高于其它无功能性垂体腺瘤等疾病。鞍区肿瘤主要是通过压迫垂体或垂体柄,从而破坏垂体正常的血液供应,或影响下丘脑内分泌激素的分泌而造成腺垂体功能减退。一般认为,肿瘤越大,垂体功能减退发生率越高。也有研究表明,垂体功能减退发生率与鞍内压力成正相关,但肿瘤大小与鞍内压力无相关性。对比颅咽管瘤和无功能性垂体腺瘤,除了肿瘤大小可能存在差异外。两种类型的肿瘤差异还表现在两个方面。一是颅咽管瘤的起源部位,颅咽管瘤可发生在Rathke's囊位于口咽到第三脑室底之间的任何部位。有学者根据起源不同,将颅咽管瘤分为鞍膈下起源颅咽管瘤(Q型);鞍上脑室外蛛网膜下腔型肿瘤(S型)和鞍上漏斗结节型颅咽管瘤(T型)。肿瘤不同的起源部位对下丘脑、垂体、垂体门脉系统的压迫影响可能不同。而垂体腺瘤均起源于位于鞍内的垂体前叶。二是颅咽管瘤内存在明显的组织炎症。颅咽管瘤囊液外溢可以导致无菌性脑膜炎,提示囊液中可能含有炎症因子,能介导肿瘤与周围组织的炎症反应。颅咽管瘤,特别是造釉细胞型与周边正常神经组织常存在炎症粘连,使术中难以全切肿瘤,导致术后肿瘤易复发,炎症程度与患者预后明显相关。文献报道白细胞介素6(IL-6)在颅咽管瘤中异常表达,可能是导致颅咽管瘤炎症的重要炎性介质,影响患者预后。炎症是机体和组织对外界损伤因子的防御性反应。炎症的基本病理变化通常概括为局部组织的变质、渗出和增生。在炎症过程中,损伤因子能过直接或间接对组织和细胞的造成破坏,同时炎症充血和渗出反应,可稀释、杀伤和包围损伤因子。此外,炎症可通过刺激实质和间质细胞的再生使受损的组织得以修复和愈合。因此炎症是损伤和抗损伤的统一过程。一般而论,炎症是以防御为主的天然的局部反应,是对机体有利的病理过程。但在某些情况下,炎症又是有害的。例如,特殊部位或器官所发生的炎症可造成严重后果,如声带炎症阻塞喉部导致窒息,严重的心肌炎可以影响心脏功能。肿瘤相关的炎症反应与肿瘤发生、发展间的密切关系十分密切。一方面可起到抗肿瘤的作用：另一方面炎症细胞和炎症因子可促进肿瘤生成、增殖、侵袭和转移等。同时还能导致肿瘤周围组织产生炎症反应和／或自身免疫反应。参与炎症反应的炎症因子的种类和数量繁多。一般认为起主要作用的是TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、TGF-p等。TNF-α是炎症反应过程中出现最早、最重要的炎性介质,能激活中性粒细胞和淋巴细胞,使血管内皮细胞通透性增加,调节其他组织代谢活性并促使其他细胞因子的合成和释放。IL-1β是一种由血液中的单核细胞和组织中的巨噬细胞分泌的促炎性细胞因子,在急性和慢性炎症中均发挥着重要作用。IL-6能诱导B细胞分化和产生抗体,并诱导T细胞活化增殖、分化,参与机体的免疫应答,是炎性反应的促发剂。IL-8能刺激中性粒细胞、T淋巴细胞和嗜酸性粒细胞的趋化,促进中性粒细胞脱颗粒,释放弹性蛋白酶,损伤内皮细胞,使微循环血流淤滞,组织坏死,造成器官功能损伤。目前认为TNF、IL-1、IL-6诱发的炎症反应在很大程度上是通过诱导产生以IL-8为代表的趋化因子所介导的。IFN-α可以通过增强T、B淋巴细胞、NK细胞及巨噬细胞功能,促进机体对细胞杀伤和清除,从而起到免疫监视和免疫调节作用。IFN-γ具有较强免疫调节作用,能促进巨噬细胞吞噬免疫复合物和抗体包被的病原体,通过增强机体的固有免疫和适应性免疫以及加强免疫监督功能来实现其效应。IL-10是一种免疫调节细胞因子,它能够抑制CD4+CD8+T细胞的细胞因子的产生及细胞增殖,可以调节B细胞的同种型转换,也可以改变抗原呈递细胞的功能。MCP-1是CC类趋化因子主要作用是趋化单核.巨噬细胞和T淋巴细胞。MCP-1通过与单核/巨噬细胞表面的特异性受体CCR2的结合来激活并趋化单核／巨噬细胞。MIP-1发挥着趋化炎症细胞、细胞脱颗粒、促进吞噬以及调节炎症因子合成的作用。本研究通过临床资料分析,探讨颅咽管瘤和无功能性垂体腺瘤垂体功能减退发生率的特点；比较鞍膈下型颅咽管瘤和无功能性垂体线路的垂体功能减退发生率；通过液相悬浮芯片实验方法对颅咽管瘤和无功能性垂体腺瘤肿瘤组织,血液标本和颅咽管瘤细胞培养样本进行常见肿瘤相关炎症因子检测,探讨炎性因子对垂体功能减退的影响。资料与方法1.临床资料1.1研究对象本研究回顾性分析了南方医院神经外科2005年6月至2014年6月间住院治疗的264例颅咽管瘤和231例无功能垂体腺瘤患者的内分泌检查结果和鞍区影像数据,包括泌乳素、睾酮水平、雌二醇、黄体生成素、卵泡刺激素、皮质醇、促肾上腺皮质激素、甲状腺功能(促甲状腺激素、游离T3和游离T4、T3和T4)、生长激素和胰岛素样生长因子-1。纳入标准：1.就诊前未在他院行相关治疗(包括针对肿瘤药物治疗、激素替代治疗、手术及立体定向放射治疗等)的患者；2.影像学资料完全,有明确鞍区占位；且行手术、术后病理可明确诊断的病例。1.2研究方法依照各垂体功能轴缺乏诊断标准,对495例患者进行内分泌评估。对比不同肿瘤大小、不同外科学分型等颅咽管瘤垂体功能减退发生率的特点。对比不同肿瘤大小无功能性垂体腺瘤垂体功能减退发生率的特点。将无功能性垂体腺瘤与鞍膈下型颅咽管瘤的肿瘤大小和垂体功能减退发生率进行对比。2.实验资料2.1实验对象收集35例肿瘤标本(颅咽管瘤10例,无功能性垂体腺瘤25例)及临床资料;同时收集对应颅咽管瘤患者的外周血标本和将肿瘤样本进行细胞培养。2.2实验处理采用胰酶消化法将新鲜的釉质上皮型颅咽管瘤组织原代培养,常规传代,然后将纯化的第三代颅咽管瘤细胞制成细胞悬液。利用细胞裂解液提取肿瘤组织标本和颅咽管瘤细胞样本的炎症因子。通过酶标仪测定提取液和血液蛋白浓度。利用炎症因子液态芯片检测相同浓度下,所有标本和样本中IL-1α IL-1β、 IL-6、IL-8、IL-10、INF-γ、IFN-α、MCP-1、MIP-1因子水平。并对比颅咽管瘤患者及无功能性垂体腺瘤患者的内分泌情况。3.统计学处理计量资料采用方差分析,计数资料采用χ2检验。以P0.05为差异有统计学意义。统计学软件为SPSS 19.0。结果本研究回顾性分析了南方医院神经外科495例无功能性垂体腺瘤和颅咽管瘤患者的内分泌资料。对25例无功能垂体腺瘤肿瘤组织标本和10例颅咽管瘤组织标本及其对应的外周血和细胞培养样本进行炎症因子检测,并收集对应的内分泌资料。1.颅咽管瘤垂体功能减退的特点1.1本研究共264例颅咽管瘤患者中,235例(89.0%)出现垂体功能减退。其中不同年龄组和外科分型间垂体功能减退发生率的对比有明显统计学差异(P0.05)。而不同性别、病理类型、肿瘤大小及有无囊变、钙化间对比无统计学差异(P0.05)。在出现垂体功能减退的患者中,64例出现全垂体功能减退,171例患者出现部分垂体功能减退。1.2不同年龄组间垂体功能减退对比对比不同年龄组垂体功能减退患者发生率的特点,在垂体功能减退患者中,儿童组出现全垂体功能低下的比例明显高于成人组(P=0.028)。各功能轴对比,儿童组GH轴功能减退频率与成人组间有明显统计学差异(P0.05),而其他功能轴对比无明显统计学差异(P0.05)。1.3按不同肿瘤最大径分组,对比各组间垂体功能轴减退数量和各轴激素不足发生率。除GH轴外,其余各轴功能障碍发生率不具有统计学差异(P0.05),在垂体功能减退患者中,各组间全垂体功能减退数量差异有统计学意义(P0.05)。1.4对比不同外科分型垂体功能减退发生率的特点,出现垂体功能减退患者的GH轴、性腺轴、甲状腺轴和皮质醇轴差异具有统计学差异(P0.05)。在垂体功能减退患者中,全垂体功能减退发生率Q型T型S型,差异具有统计学差异(P0.05)。1.5对比不同年龄组外科分型分布,不同年龄组Q型及S型差异具有统计学差异(P0.05),儿童组Q型颅咽管瘤发生率明显高于成人组；而两者之间T型无统计学差异(P0.05)。2.无功能性垂体腺瘤垂体功能减退的特点2.1本研究共纳入231例在我科初次诊疗的无功能性垂体腺瘤患者,其中190例(82.3%)出现垂体功能减退,41例患者垂体功能正常。两组间年龄,肿瘤大小差异无统计学意义(P0.05)：性别构成和肿瘤大小分组构成亦无统计学差异(P0.05)。2.2无功能性垂体腺瘤按不同肿瘤最大径分,各组间垂体功能减退的发生率,发生减退功能轴的数量及各轴功能障碍发生率均无统计学差异(P0.05)3.无功能性垂体腺瘤和鞍膈下型颅咽管瘤垂体功能减退的对比对比无功能性垂体腺瘤和鞍膈下型颅咽管瘤的一般情况,其中无功能性垂体腺瘤垂体功能减退发生率为82.3%,鞍膈下型颅咽管瘤为94.6%。两组间性别构成构成亦无统计学差异(P0.05)。两组间肿瘤大小分组构成和垂体功能减退发生频率有统计学差异(P0.05)。4.炎性因子在肿瘤中的表达4.1对比25例无功能性垂体腺瘤患者肿瘤标本,10例颅咽管瘤患者标本临床情况。两组间肿瘤大小、性别构成无明显差异无明显差异(P0.05)：年龄差异具有统计学意义(P0.05)。对比两组垂体功能减退发生率,无功能性垂体腺瘤为64%,颅咽管瘤为100%,具有统计学差异(P0.05),颅咽管瘤患者垂体功能减退发生率明显高于无功能性垂体腺瘤患者。两组垂体功能减退程度无统计学差异(P0.05)。4.2对比10种炎症因子在颅咽管瘤和无功能性垂体腺瘤肿瘤组织炎症因子的表达。两组间有明显统计学差异(P0.05)的是TNF.α、IL-1α、IL-6、IL-8和MCP-1,这些因子在颅咽管瘤样本中表达均高于无功能性垂体腺瘤。其它5个因子在两组间表达无明显统计学差异(P0.05)。结论1.依据外科学分型,术前颅咽管瘤垂体功能减退发生率的特点为Q型)T型S型。2.在颅咽管瘤和无功能性垂体腺瘤中,肿瘤大小不能用来推测术前患者激素缺乏的发生情况。在颅咽管瘤患者中,肿瘤大小可能与术前垂体功能减退发生程度有关。3.颅咽管瘤患者中,儿童组术前垂体功能减退发生率高于成年组患者,且鞍膈下型颅咽管瘤更常见于儿童4.鞍膈下型颅咽管瘤垂体功能减退发生率高于无功能性垂体腺瘤垂体功能减退发生率高。5.炎性反应可能是造成颅咽管瘤患者垂体功能减退发生的原因之一。6.TNF-α、IL-1α、IL-6、IL-8和MCP-1在颅咽管瘤肿瘤组织标本中明显高于无功能性垂体腺瘤。
【关键词】：垂体功能减退 颅咽管瘤 鞍膈下型颅咽管瘤 无功能性垂体腺瘤 炎性反应 炎性因子
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R736.4
【目录】：

• 摘要3-10
• ABSTRACT10-21
• 前言21-27
• 资料与方法27-37
• 1. 临床资料27-28
• 2. 实验资料28-37
• 结果37-51
• 1. 颅咽管瘤垂体功能减退的特点37-42
• 2. 无功能性垂体腺瘤垂体功能减退的特点42-45
• 3. 无功能性垂体腺瘤和鞍膈下型(Q型)颅咽管瘤垂体功能减退的对比45-48
• 4. 炎症因子在肿瘤中的表达48-51
• 讨论51-65
• 总结65-66
• 参考文献66-73
• 攻读学位期间发表的文章73-74
• 致谢74-75

【共引文献】

中国博士学位论文全文数据库 前2条

1 蔡锋;TGFβ1/Smad-SDF-1α/CXCR4在成纤维细胞—垂体腺瘤细胞相互作用中的机制研究[D];北京协和医学院;2013年

2 焦永辉;STAT3及其靶基因PTTG在垂体腺瘤组织中的表达及意义[D];北京协和医学院;2015年

中国硕士学位论文全文数据库 前3条

1 李彪;垂体腺瘤术前、术后激素水平变化的相关研究[D];福建医科大学;2014年

2 张伟;内镜经鼻蝶垂体瘤切除术后患者视野的恢复及影响因素[D];新疆医科大学;2014年

3 林晨红;成人生长激素缺乏症生长激素替代治疗的肿瘤发生风险Meta分析[D];浙江大学;2015年

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本文编号：1122220