原发胃非霍奇金淋巴瘤临床与分子生物学预后因素分析

发布时间：2017-11-16 15:31

  本文关键词：原发胃非霍奇金淋巴瘤临床与分子生物学预后因素分析

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【摘要】：原发胃肠道淋巴瘤(primary gastrointestinal lymphoma,PGIL)是最常见的结外淋巴瘤,其中最常受累的部位是胃。结内淋巴瘤的所有类型均可发生在胃,但最常见的有两种类型,一是弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL),二是粘膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue,MALT)淋巴瘤。各亚型间存在广泛的异质性,使得其诊治变得复杂,预后也大不相同。准确的预后判断有助于初治方案的选择。多个治疗前临床因素与非霍奇金淋巴瘤患者的生存预后有关。此外,随着细胞生物学以及分子遗传学的发展,淋巴瘤的诊断和研究工作已深入到蛋白、基因层面,分子生物学特征与淋巴瘤患者预后密切相关。如研究显示在DLBCL患者中,一方面针对肿瘤细胞本身而言,同时具有MYC8q24染色体位点及另一染色体位点断裂(通常是BCL-2或者BCL-6,或者三者同时存在)的病例预后较差。同时针对这种重排,基于免疫组化技术的“双表达”大B细胞淋巴瘤也被认为是一组预后不良淋巴瘤亚型;另一方面针对肿瘤微环境中的非肿瘤细胞而言,2种不同的基因标签提示着不同的预后:stromal-1基因标签主要编码细胞外基质蛋白,提示预后较好;stromal-2基因标签主要与肿瘤微环境中血管生成有关,提示预后较差。但上述研究均是基于DLBCL患者这一广大群体,而对胃DLBCL这一特殊发病部位的结外淋巴瘤群体未进行特定研究。本研究第一部分回顾性地分析了原发胃DLBCL临床特征及上述分子生物学特征与预后的关系,为今后此类患者的临床治疗提供经验以及为对此类患者的前瞻性临床研究奠定基础。MALT淋巴瘤是一种起源于粘膜相关淋巴组织的B细胞淋巴瘤,由Isaacson等人提出,现今MALT淋巴瘤已经被确认为一种具有独特病因、病理和临床预后特征的低度恶性淋巴瘤,其临床表现各异,进展期的治疗方案尚无共识,无明确预后评分系统。本研究第二部分回顾性分析了50例原发胃MALT淋巴瘤患者的临床特点及预后影响因素。第一部分138例原发胃弥漫大B细胞淋巴瘤患者临床与分子生物学预后因素分析[研究目的]分析138例原发胃弥漫大B细胞淋巴瘤患者临床特点及影响预后的相关危险因素。[研究方法]回顾性分析2004年2月至2015年3月我院血液科收治的138例原发胃弥漫大B细胞淋巴瘤患者临床资料,观察其年龄、性别、LDH、β2微球蛋白、B症状、腹水、巨大包块、Hp感染、ECOG评分、IPI评分、Lugano分期、有无骨髓侵犯、治疗方式对生存预后的影响;通过免疫组化检测ki-67、cd10、bcl-2、bcl-6、c-myc、mum-1,通过荧光原位杂交分析myc、bcl-2、bcl-6基因异常情况,来判断肿瘤细胞本身分子生物学特征对其预后的影响;通过免疫组化检测cd31、sparc等蛋白的表达情况,判断肿瘤微环境基因标签”stromal-1”“stromal-2”对其预后的影响。使用ibmspss22软件进行统计分析。计数资料均采用频数(百分位数)n(%)表示,所有计量资料均采用“中位数”表示,两组间比较采用卡方检验、mann-whitneyu检验;kaplan-meier法进行生存分析,不同生存曲线间差异性比较采用log-rank方法检验。单因素分析有统计学意义的因素进入cox比例风险模型进行多因素分析。[结果]1.138例患者中,男66例(47.8%),女72例(52.2%),男女比例为0.92:1,中位发病年龄55岁(17-85岁);中位生存时间40月(1-140月),3年、5年总生存率为79.1%、75.3%;2.ich结果:cd10阳性43例(31.2%),bcl-6阳性71例(51.4%),mum-1阳性62例(44.9%),myc阳性27例(19.6%),bcl-2阳性82例(59.4%),cd31阳性67例(48.6%),sparc阳性60例(43.5%);按照hans分型,gcb型51例(36.9%),non-gcb型87例(63%);3.fish结果:myc基因异常20例(占14.5%,其中12例为多拷贝,8例重排),bcl-2基因异常23例(占16.7%,其中22例为多拷贝,1例重排),bcl-6基因异常33例(占23.9%,其中12例为多拷贝,11为例为重排)。未检测出同时具有myc基因重排+bcl-2和/或bcl-6基因重排的病例。myc、bcl-2、bcl-6基因表达异常与相应myc、bcl-2、bcl-6蛋白表达异常无明显相关关系。生存分析提示myc、bcl-2、bcl-6基因正常组与异常组生存预后差异均无明显统计学意义(总生存率myc基因为65.5%对63.6%,p=0.848;bcl-2基因为64.6%对62.4%,p=0.698;bcl-6基因为63.9%对65%,p=0.979);“双表达”淋巴瘤(myc表达≥40%+bcl2表达≥50%)生存预后较差;cd3110%+sparc≥5%组的病人生存预后较好。cox风险模型分析显示年龄60岁、ipi评分高危组、hans分型non-gcb、myc+bcl-2双表达为预后不良因素;cd3110%+sparc≥5%组病人预后较好;美罗华联合化疗能改善患者预后。[结论]myc+bcl-2双表达(myc表达≥40%+bcl2表达≥50%)为pg-dlbcl预后不良因素;根据hans分型,non-gcb组患者中“双表达”对于生存预后有明显影响,而gcb组患者中,双表达患者与其他患者相比生存预后无明显统计学差异;non-gcb型dlbcl患者较gcb型dlbcl患者生存率更差可能与non-gcb型患者中存在更多de患者有关;利用cd31、sparc免疫组化抗体可以有效评价基质基因标签“stromal-1”、“stromal-2”于dlbcl生存预后的影响,cd31表达10%+sparc表达≥5%组病人预后较好;美罗华联合化疗能改善pg-dlbcl患者预后。年龄、ipi评分、hans分型、双表达、CD3110%+SPARC≥5%是原发胃DLBCL的独立预后因素。第二部分50例原发胃MALT淋巴瘤患者临床特征与预后分析[研究目的]探讨胃粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤患者的临床特征与预后[研究方法]回顾性分析2004年2月至2015年3月我院血液科收治的50例胃MALT淋巴瘤患者临床资料,分析其临床特点和相关预后因素。[结果]50例原发胃MALT淋巴瘤患者中男26例,女24例,男女比例1.08:1;平均年龄52.3岁,中位发病年龄56岁(18~78岁);中位生存时间70月(1-141月),5年生存率80.1%;Hp感染者38例(占76%);疗效分析提示是否手术对生存预后无明显影响(p=0.710),是否化疗对生存预后有显著影响(p=0.004),化疗组OS明显高于未化疗组。Lugano分期系统能有效评价患者疾病状态,χ2检验提示IIE~IV期患者与I~II期患者相比年龄更大,LDH水平更高,ECOG评分、IPI评分更高;预后相关因素分析提示年龄、ECOG评分、Lugano分期、IPI评分、β2微球蛋白、B症状、腹水、巨大包块、骨髓侵犯、治疗方式是影响胃MALT淋巴瘤患者的预后因素;IPI评分是影响胃MALT淋巴瘤患者生存的独立不良预后因素。[结论]胃MALT淋巴瘤预后好,生存率高;Lugano分期系统能有效评价患者疾病状态;建议以抗HP治疗联合化疗的非手术治疗为主,避免手术有创治疗。IPI评分是胃MALT淋巴瘤患者的独立预后因素。
【学位授予单位】：第二军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R735.2

【参考文献】

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1 常树建;石鑫;徐振宇;刘劝;;TNM分期与Lugano分期在预测原发性胃肠道恶性淋巴瘤患者生存中的作用比较[J];中国肿瘤临床;2015年07期

2 陈晶霞;李军民;;肿瘤微环境与非霍奇金淋巴瘤[J];中国实验血液学杂志;2011年03期

3 Davide Leopardo;Giuseppe Di Lorenzo;Amalia De Renzo;Piera Federico;Serena Luponio;Carlo Buonerba;Elide Matano;Gerardina Merola;Martina Imbimbo;Enzo Montesarchio;Antonio Rea;Maria Carmela Merola;Sabino De Placido;Giovannella Palmieri;;Efficacy of rituximab in gastric diffuse large B cell lymphoma patients[J];World Journal of Gastroenterology;2010年20期

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本文编号：1192831