人工智能在非小细胞肺癌靶向药物设计和辅助诊断中的应用研究

发布时间：2017-11-17 22:03

  本文关键词：人工智能在非小细胞肺癌靶向药物设计和辅助诊断中的应用研究

  更多相关文章： 非小细胞肺癌 受体酪氨酸激酶Mer 计算机辅助药物设计 肺癌诊断 基因表达式编程

【摘要】：目的本论文结合多种分子模拟技术对非小细胞肺癌一个新的治疗靶标:受体酪氨酸激酶Mer,以及对其具有抑制活性的化合物结构进行研究,旨在建立高效预测模型,研究抑制剂与Mer受体激酶的结构特征和相互作用机理,为设计新的高活性抑制剂提供指导;基于基因表达式编程方法和生物标志物,建立非小细胞肺癌智能化诊断模型,提高诊断的准确率,使患者得到及时治疗。方法1、根据一系列具有Mer受体激酶抑制作用的化合物结构和活性,利用三维定量构效关系(3D-QSAR)方法建立计算模型,分析影响化合物活性的重要结构特征;采用分子对接技术模拟化合物与Mer受体激酶的结合模式,分析化合物在活性位点部位的优势构象,初步探讨相互作用机理;最后,用分子动力学模拟对结合自由能进行计算,比较了不同活性抑制剂结合模式的差异,并且将自由能分解到每个残基上,分析对相互作用起重要作用的残基。2、选择在医院常规检查中容易测定的肺癌相关生物标志物如乳酸脱氢酶(LDH)、C反应蛋白(CRP)、纤维蛋白原(FIB)、癌胚抗原(CEA)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)及一些体内元素(K、Na、Cl、Ca、Mg、P),首先,对它们进行统计学分析,确定在非小细胞肺癌患者组和对照组之间有统计学意义的标志物;用ROC曲线对确定的标志物的检测敏感性进行分析,确定敏感性高的标志物组合;最后建立基于基因表达式编程(GEP)的智能化诊断模型。结果1、基于具有Mer受体激酶抑制活性的43个化合物结构和活性建立了可靠性和预测能力较高的QSAR模型(599.02q=,984.02r=,728.02=extr)。模型显示化合物的疏水性、氢键供体和氢键受体对活性有重要作用。通过分子对接,确定了一些重要的氨基酸残基,包括与配体形成氢键的GLU595,PRO672,MET674和LYS675,以及和配体之间存在疏水性作用的LEU593,ILE650,LEU671,PRO672,MET674和VAL804。分析了受体中两个重要的区域:疏水区域和溶剂区域,疏水区域可以容纳疏水性基团,溶剂区域内的基团可以改善抑制剂的物理或药动学性质。分子动力学模拟利用蛋白质和小分子的复合物结构,对不同抑制剂结合模式进行了研究,分析了影响小分子与蛋白质结合的因素。采用MM-GBSA(molecular mechanics/generalized born surface area)方法对结合自由能进行计算,其计算结果与预测活性值相符。MM-GBSA自由能分解确定了重要的氨基酸残基,与对接结果相一致。2、通过统计学和ROC曲线分析,确定了CRP、FIB、CEA、Ca、Mg在非小细胞肺癌患者组和对照组之间有显著性差异(P0.05),并且敏感性较高,通过对这5个标志物进行不同的组合,最终建立了两个GEP模型,其中一个包括所有的5个标志物,另一个不包括Ca和Mg。两个模型都显示了较高的预测能力,准确率分别达到了91%(245/270)和89%(240/270)。结论3D-QSAR、分子对接、分子动力学等计算机辅助药物设计技术的结合应用,能准确地分析非小细胞肺癌相关靶标受体酪氨酸激酶Mer及其抑制剂的结构特征,探讨受体与抑制剂的相互作用机制,为非小细胞肺癌新型靶向药物的设计提供理论指导。GEP是一种应用于非小细胞肺癌诊断中的新的人工智能方法,能够提高诊断的准确率,使患者得到及时治疗。
【学位授予单位】：青岛大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R734.2

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