NPAS2、脂肪酸合成相关基因单核苷酸多态性与TACE治疗肝细胞肝癌患者预后的相关性研究

发布时间：2017-11-18 08:33

  本文关键词：NPAS2、脂肪酸合成相关基因单核苷酸多态性与TACE治疗肝细胞肝癌患者预后的相关性研究

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【摘要】：肝细胞肝癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)是原发性肝癌最常见的病理类型,具有起病隐匿、进展迅速等特点,也正是这些特点使得在早期诊断、治疗中具有较大的困难,造成预后较差。目前HCC诊断主要包括血清学、影像学及病理活检等方法,但在早期筛查尚缺乏特异、有效的标志物。在治疗方面早期肝癌患者以手术切除为主,中晚期患者采取以肝动脉灌注化疗加栓塞(Transcatheter arterial chemoembolization,TACE)为主的综合性治疗,但用于预后评估的血清学指标物仅AFP一项,远不能满足临床需要。为此寻找可用于HCC早期诊断、及预后判断的标志物成为亟待解决的问题。研究表明遗传因素在肿瘤发生及发展过程中起着重要作用,基因单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism,SNP)是重要的遗传标志物。本研究拟寻找有效的SNP位点用于肝癌患者预后评估。生物节律是真核生物中普遍存在的生命现象,它受到众多生物节律相关基因调控,现已发现包括神经PAS结构域蛋白2(Neuronal PAS domain protein 2,NPAS2)在内的10种生物节律基因,该领域正成为生命科学研究的新热点。其中NPAS2作为生物节律基因家族的重要成员,近年来受到的关注越来越多。研究还发现NPAS2作为核转录因子,在肿瘤发生、进展、肿瘤代谢及细胞表型改变等诸多方面也有不可轻视的作用。脂肪酸合成的异常升高在肿瘤发生发展中具有关键作用。大量基础研究表明肿瘤细胞脂肪酸合成升高可生成大量磷脂,进而为其快速分裂增殖提供充足的细胞膜、脂类信号分子合成原料。此外肿瘤细胞还可以通过大量合成脂类物质改变细胞膜组成成分,利于其信号转导、胞内物质运输及侵袭转移等。而抑制肿瘤细胞的脂肪酸合成则可显著抑制肿瘤细胞增殖与侵袭转移。近年来的研究显示,肝癌组织中脂肪酸合成通路相关酶基因表达水平上调,抑制脂肪酸合成通路关键酶基因可以抑制肝癌细胞增殖,这些结果进一步说明了脂肪酸合成关键酶在肝癌发生、发展中具有重要作用。snp是生物基因组里普遍的遗传变异表现,它是在某个种群中特定遗传区域中单一核苷酸突变所致的脱氧核糖核酸序列具有多态性。研究表明肿瘤、糖尿病等的发生发展都受到特定snp的影响,而肝癌中关注两者关系及具体机制的研究仍相对较少。对于中晚期的hcc患者,目前tace治疗是最重要的治疗手段,但是许多基本状况相同的患者接受同样的tace治疗,而其预后却显著不同。咎其原因,可能与患者基因的多态性相关,成功的发现影响患者预后的基因位点对判断患者预后及个体化治疗意义非凡。目的:探讨npas2基因及脂肪酸合成相关基因snp与经tace治疗hcc患者预后的关系;初步探讨npas2对肝癌细胞脂肪酸合成的影响。方法:以经tace治疗的hcc患者外周血样本为研究对象,选择npas2基因及脂肪酸合成相关基因乙酰辅酶a羧化酶(acetyl-coacarboxylase,acaca)、atp-柠檬酸裂解酶(atp-citratelyase,acly)上潜在功能性snp位点,利用sequenomiplex分型系统进行基因分型,随后采用多因素的cox风险比率统计模型及生存曲线分析等统计学方法分析上述snp位点与经tace治疗的hcc患者预后的相关性。最后以人肝癌细胞株为研究对象,调节npas2表达后分析肝癌细胞脂肪酸合成及增殖情况。结果:在第一部分的研究中发现:1)npas2基因中snp位点rs1053096与rs2305160不同基因型与经tace治疗肝癌患者预后显著相关。2)npas2基因中rs1053096位点vv基因型、rs2305160位点wv+vv基因型为预后较差的危险基因型。3)npas2基因中rs1053096位点vv基因型、rs2305160位点wv+vv基因型具有累积效应。4)NPAS2基因rs1053096与rs2305160位点中T_A单倍体基因型、C_T-G_A及T_T-G_A双倍体基因型为预后较差的单倍体型及多倍体型。第二部分研究结果发现:1)ACACA基因上rs11871275位点及ACLY基因rs9912300位点与肝癌患者预后密切相关。2)ACACA基因上rs11871275突变基因型+高血清甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein,AFP)及ACLY基因rs9912300位点突变基因型+高血清AFP是肝癌患者预后较差的危险因素,且上述2个SNP突变基因型与患者高血清AFP具有联合效应。第三部分研究结果提示:1)肝癌组织中NPAS2转录水平高于癌旁组织。2)NPAS2过表达上调肝癌细胞中甘油三脂及中性脂肪的合成。3)NPAS2低表达抑制肝癌细胞增殖。结论:①NPAS2基因中rs1053096与rs2305160位点不同基因型与经TACE治疗肝癌患者预后显著相关,且上述2个SNP位点危险基因型对患者预后的影响具有累积效应,其可能作为判断经TACE治疗肝细胞肝癌患者预后判断的标志;○2本科课题在经TACE治疗的HCC患者中发现ACACA及ACLY基因SNP位点rs11871275和rs9912300不同基因型与HCC患者预后明显关联,进一步研究显示以上基因型联合血清AFP水平可更准确地预测经TACE治疗HCC患者的预后。○3 NPAS2基因可能通过调节肝癌细胞脂肪酸合成促进肝癌细胞增殖。
【学位授予单位】：第四军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R735.7

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本文编号：1199195