NSCLC患者EGFR基因表型与临床特征及血清肿瘤标记物水平相关性分析

发布时间：2017-11-18 09:23

  本文关键词：NSCLC患者EGFR基因表型与临床特征及血清肿瘤标记物水平相关性分析

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【摘要】：[目的]1.对成都军区昆明总医院、云南省肿瘤医院、云南省第一人民医院行EGFR检测并经病理确诊为非小细胞肺癌患者进行多中心回顾性研究,分析EGFR基因表型分布情况；2.通过对行EGFR基因突变检测的非小细胞肺癌患者进行研究,分析EGFR基因表达类型的临床、病理学、影像学特征,分析EGFR突变的一般规律；3.研究治疗前血清肿瘤标记物与EGFR突变状态的相关性,明确以CEA与SCC为代表的肿瘤标记物能否成为EGFR突变的预测因子；4.分析直接测序法与突变特异性扩增系统(ARMS)在EGFR基因检测中的优劣势及不同活检取材位置及取材方法对检测结果的影响；[方法]收集2011年1月至2015年12月于成都军区昆明总医院、云南省肿瘤医院、云南省人民医院行EGFR检测的病理确诊为非小细胞肺癌患者共259例,进行多中心回顾性调查分析；调查内容包括：①EGFR基因类型分布情况②一般特征：年龄、性别、民族；③临床、病理学特征：PS评分、吸烟史、饮酒史、临床分期、病灶位置、病灶最大直径、是否合并感染及积液、病理分型：④患者初治前血清肿瘤标记物水平：CEA、SCC、Cyfra21-1、CA125、CA199、CA242、NSE、CA72-4;⑤人EGFR基因检测试剂盒公司与检测方法；⑥检测标本取材部位与方法；最后对调查结果使用SPSS22.0软件进行统计分析。[结果]1.基因检测结果分布：(1)全组EGFR野生型138例,突变型121例(其中4例具体突变类型资料缺失,占3.3%),全组NSCLC患者EGFR基因突变率46.7%；(2)单个外显子突变共105例,占突变型的88.5%。(3)多个外显子突变共12例,占突变型的9.9%。(4)常见Exon19和exon21突变占突变型的41.3%和28.9%,其他占29.8%。2.一般特征：(1)全组中位年龄55岁,经k-s分析突变型与野生型均符合正态单峰分布分布,NSCLC好发年龄在50-60岁之间。野生型平均年龄54,突变型平均年龄55,年龄与EGFR基因突变无相关性；(2)全组男女比例为1.4：1,突变型男女比例为1.0：1,野生型男女比例为1.9：1；女性中EGFR突变率55.6%,男性中EGFR突变率40.4%,女性更易出现EGFR基因突变。(3)汉族247例、少数民族12例(其中白族、布依族各3例,哈尼族、回族、拉祜族、黎族、苗族、彝族各为1例)。其中汉族占比95.4%,少数民族共占比4.6%；汉族突变率47.0%,少数民族突变率41.7%,差别无统计学意义。3.临床、病理学特征：(1)有吸烟史比无吸烟史者为1：1.7；吸烟者EGFR突变率为38.1%,无吸烟史者EGFR突变率51.9%,吸烟史与EGFR基因突变相关(X2=4.58,P=0.032)。(2)有饮酒史比无饮酒史为1：4.3；无饮酒史人群中EGFR突变率49.5%,有饮酒史人群EGFR突变率34.7%,无饮酒习惯人群似乎更倾向于EGFR突变,但相关性不显著(X2=3.51,P=0.061)。(3)病灶位置分布情况：左肺117例,占45.2%：右肺138例,占53.3%；双肺多发共4例,占1.5%。上叶119例,占46.3%；中下叶107例,占41.3%。(4)EGFR野生型有影像学记录者111例,27例影像学资料缺失,EGFR突变型留有影像记录者93例,28例资料缺失。根据Dmax分布曲线可见EGFR野生型和突变型CT影像学可见最大直径平均值分别为3.9±3.3cm和3.0±1.6cm,因EGFR突变型偏度和峰度小于1,说明EGFR突变中Dmax更接近正态分布,EGFR野生型偏斜度为3.4,说明Dmax分布右偏即野生型中病灶直径整体较中位数偏大；对整体Dmax与EGFR基因进行卡方检验,结果提示EGFR突变型的Dmax较EGFR野生型小,差别有统计学意义(X2=85.38,P=0.017)。(5)全组腺癌、鳞癌、大细胞肺癌、混合性癌、其他分别为224例、17例、2例、11例、5例,分别占86.5%、6.6%、0.8%、4.2%、1.9%；所有病理类型EGFR突变率46.7%,分层分析可见鳞癌EGFR突变率5.9%,腺癌的EGFR突变率为50.0%,其他病理类型EGFR基因突变率44.4%。经卡方检验,腺癌较其他类型出现EGFR突变型的概率更高,差别有统计学意义(X2=13.40,P0.001)。(6)经卡方检验比较EGFR突变有否与临床分期、PS评分、肺部感染、胸腔积液无相关性(P均0.05)。4.血清肿瘤标记物(1)将NSCLC患者初治前血清CEA水平以5.00ng/ml、 20.00ng/ml、50.00ng/ml、200.00ng/ml为界限分成5层,即5.00ng/ml、 5.01-20.00ng/ml、20.01-50.00ng/ml、50.01-200.00ng/ml及200.00ng/ml。其EGFR基因检测阳性率分别为31.7%、57.6%、50.0%、68.8%、100.0%。52.3%的野生型患者血清CEA处于0-5.00ng/ml;突变型中41.2%患者血清CEA处于5.01-20.00ng/ml,卡方检验提示血清肿瘤标记物CEA高表达与EGFR基因突变相关性有统计学意义(X2=22.18,P0.0001),即较高血清CEA水平预示患者的EGFR基因突变可能性较大。(2)对行SCC检测的99例患者血清SCC以1.5mg/L为界限分为正常组和高水平组,两组EGFR基因突变率分别为50.6%和27.8%。EGFR突变型较野生型血液中SCC水平更倾向于正常,卡方检验X2=3.09,P=0.079,相关性不显著。(3) Cyfra21-1、CA125、NSE、CA242、CA199、CA724与EGFR基因突变型和野生型之间差别无相关性(P均0.05)。5.不同检测方法及公司：(1)全组中使用直接测序法34例,ARMS法225例(其中人EGFR基因检测试剂盒源自雅康博、顶晶、浦美分别131例、63例、29例)。(2)雅康博、顶晶、浦美试剂盒的EGFR检测阳性率分别为47.3%、46.0%、51.7%,经卡方检验差别无统计学意义(X2=0.274，P=0.872)。(3)直接测序法和ARMS法检测率分别为45.5%和47.1%,两种检测方法差别无统计学意义(X=0.263, P=0.877) 。(4) ARMS法检测野生型119例,突变型106例,共计225例；直接测序法检测野生型19例,突变型15例,共计34例。直接测序法对其他罕见类型和多位点突变检测率明显高于ARMS法(概似比X2=9.83P=0.040),而ARMS法突变主要集中于外显子19、21突变(占比35.1%)。6.样本取材部位与方法：(1)全组259例,其中5例取材源自血液或胸腔积液,取材位置源于原发灶220例占全组86.6%,转移灶34例,占全组13.4%。取材源自于原发灶和转移灶的EGFR阳性检测率分别为49.1%和38.2%。检测样本源自转移灶检测阳性率低于原发灶,但差别无统计学意义(P0.05)。(2)不同取活检方法手术、穿刺、纤支镜分别为186例、31例、35例,(其余5例中,3例取材源自胸腔积液,2例源自外周血),三种方法检测EGFR阳性率为47.8%、41.9%、51.4%,三种取材方法对检测结果影响无明显差异(P0.05)。7.多因素与EGFR基因突变相关性Logistics分析：(1)二元回归分析结果提示,高CEA水平、女性、无吸烟史、较小的肿瘤直径、腺癌与EGFR突变相关性显著,可以作为EGFR基因突变的预测因素(P均0.05)。(2)多因素Logistic回归分析得出结论,小于3cm的病灶最大直径与高水平血清CEA与EGFR突变独立相关,[P分别为0.012和0.001,OR及95%CI分别为5.50(1.451-20.858)和6.926(2.217-21.640)]。[结论]1.EGFR基因突变率46.7%。其中,单外显子突变占突变型的86.8%,多外显子突变占突变型的9.9%,而未知突变类型占突变型的3.3%。19、21外显子突变为最常见突变类型。2.女性、腺癌、非吸烟者、较小的Dmax与EGFR基因突变相关性密切。治疗前较高水平的CEA预示NSCLC患者EGFR基因突变的几率较大。3.直接测序法较ARMS法检测出更多罕见突变类型及多外显子突变,ARMS法EGFR检测阳性主要集中在19、21外显子。4.多变量Logistics分析CEA≥5ng/ml、Dmax≤3cm有望成为非小细胞肺癌EGFR基因突变的预测因子。
【学位授予单位】：昆明医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R734.2

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本文编号：1199310