microRNA-124抑制乳腺癌细胞生长的生物学意义

发布时间：2017-11-21 18:32

  本文关键词：microRNA-124抑制乳腺癌细胞生长的生物学意义

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【摘要】：乳腺癌是全世界女性最常见的癌症,也是导致女性癌症死亡最重要的一个原因。化疗能缓解临床症状,延长生存期,是治疗乳腺癌最重要的方法。然而,化疗药物的耐药是困惑全世界的一大难题。众所周知,在化疗初期,肿瘤对药物较敏感,但是随着治疗的深入,肿瘤逐渐产生耐药性,所以研究肿瘤耐药分子机制显得非常重要,对肿瘤耐药机制的研究有助于我们找到逆转肿瘤化疗耐药的方法。miRNA是近年来发现的一类长度为19-25个核苷酸的非编码小分子RNA,能通过与靶基因mRNA的3'UTR完全或不完全配对,导致靶标mRNA降解或转录后翻译抑制,从而参与个体发育、细胞凋亡、增殖及分化等生理过程。近年来,miRNA与化疗敏感的肿瘤间的密切联系越来越引起人们的注意。miR-34异位表达能诱导增加p53缺陷的人胃癌细胞对化疗的敏感性。此外,化疗药物也会逆转miRNA的表达和肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。如顺铂能明显降低肿瘤细胞中miR-30a的表达,同时显著抑制顺铂诱导的细胞凋亡。因此,肿瘤细胞中的miRNA和化疗耐药间有非常复杂的调节反馈回路。研究表明,miR-124在乳腺癌、宫颈癌和肝癌组织中表达下调,能促进肿瘤的远处转移和侵袭,还能通过靶向FLOT1基因抑制乳腺癌细胞的生长与浸润。miR-124能抑制癌细胞的增殖,细胞周期蛋白激酶CDK4是它的作用靶点。因此,miR-124可能作为抑癌miRNA参与肿瘤的发生、发展。单核苷酸多态性(Single-nucleotide polymorphisms, SNPs)会影响miRNA的表达和成熟,并影响miRNA和其靶基因之间的作用。在癌症的发生发展中,SNPs扮演着十分重要的角色。近年来,一些病例对照研究表明,miR-124 rs531564与很多癌症都有密切关系,如食管鳞状细胞癌和宫颈癌。因此,研究特异性miRNA及其介导的抗肿瘤化疗药的作用是非常有临床意义的。.1、miR-124在乳腺癌细胞中的表达及其生物学功能目的：体内外实验揭示miR-124在乳腺癌中的生物学功能。方法：qRT-PCR检测40例乳腺癌标本和癌旁正常组织标本、及三株乳腺癌细胞中miR-124的表达。应用MTT法检测过表达或沉默miR-124的表达后,乳腺癌细胞的生长情况。进一步体内试验,用荷瘤裸鼠来验证miR-124在乳腺癌中所起的作用。结果：本研究中,我们发现miR-124在肿瘤组织中的表达水平明显低于癌旁组织,在乳腺癌细胞株中的表达水平也较对照组低。过表达miR-124后,乳腺癌增殖受到抑制；沉默miR-124后,乳腺癌增殖受到促进。进一步体内试验发现,过表达miR-124能有效抑制移植瘤的生长。结论：miR-124上调表达能抑制乳腺癌细胞株的增殖,并抑制裸鼠体内肿瘤的生长,起着抑癌基因的作用；2、miR-124参与紫杉醇诱导的乳腺癌细胞株MCF-7生长抑制目的：探讨miR-124对紫杉醇诱导的乳腺癌细胞株MCF-7生长抑制作用的影响。方法：应用MTT法检测紫杉醇对MCF-7的生长抑制作用,流式细胞仪检测紫杉醇对细胞周期的影响,应用实时荧光定量PCR (qRT-PCR)技术检测紫杉醇处理MCF-7后,细胞内miR-124表达水平的变化,进一步转染miR-124抑制剂至MCF-7.细胞中,观察细胞的生长情况。结果：MTT法检测结果显示紫杉醇能显著抑制MCF-7细胞生长。流式细胞仪检测结果显示紫杉醇能明显阻滞细胞周期于G2期。qRT-PCR检测结果显示紫杉醇能诱导miR-124表达水平升高,并呈现剂量依赖关系。进一步研究发现,抑制细胞miR-124的表达后,紫杉醇对MCF-7的增殖抑制作用受到显著影响。结论：紫杉醇能显著诱导MCF-7上调表达miR-124,并且这种上调表达是剂量依赖性的。而miR-124抑制剂能明显降低紫杉醇对MCF-7细胞的生长抑制作用。表明miR-124可能参与了乳腺癌细胞对紫杉醇的耐药作用,为解决紫杉醇临床耐药提供了新思路。3.miR-124 rs531564基因多态性与癌症易感性的meta分析目的：本研究旨在用meta分析的方法综合评价中国人群中miR-124 rs531564基因多态性与致癌风险之间的关系。方法：检索Medline、Embase和万方数据库2015年2月以前符合条件的相关病例对照研究。比值比(OR)和95%可信区间(95% CI)来评估关联强度的大小结果：本研究总共纳入4篇文献,包括2003例病例和2429例对照。Meta分析结果显示：miR-124 rs531564多态性与癌症易感性有关,是保护型基因,能降低癌症的发生,分别为等位基因模型(G vs. C, OR=0.71,95% CI=0.53-0.94, P=0.02),纯合子模型(GG vs. CC, OR=0.42,95% CI=0.26-0.66, P=0.0002),显性模型(GG/GC vs. CC, OR=0.71,95% CI=0.51-0.98, P=0.04)和隐性模型(GG vs. GC/CC, OR=0.43,95% CI=0.27-0.69, P=0.0004)。亚组分析时,在宫颈癌中也发现类似的结果,分别为等位基因模型(G vs. C, OR=0.46,95% CI=0.32-0.66, P0.0001),杂合子模型(GC vs. CC, OR=0.47,95% CI=0.32-0.69, P=0.0001),纯合子模型(GG vs. CC, OR=0.45,95% CI=0.26-0.76, P=0.003),显性模型(GG/GC vs. CC, OR=0.45,95% CI=0.3-0.66, P0.0001)。另外在食管鳞状细胞癌中结果也类似,分别为纯合子模型(GG vs. CC, OR=0.45,95% CI=0.27-0.75, P=0.002),隐性模型(GG vs. GC/CC, OR=0.46,95% CI=0.28-0.75, P=0.002)。结论：在中国人群中,miR-124 rs531564多态性可能降低癌症的易感性。
【学位授予单位】：南京医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R737.9

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本文编号：1211909