神经母细胞瘤组织中PHOX2B和ALK的表达及意义

发布时间：2017-11-28 08:04

  本文关键词：神经母细胞瘤组织中PHOX2B和ALK的表达及意义

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【摘要】：目的:神经母细胞瘤(neuroblastoma,NB)既是15岁以内儿童最常见的颅外实体肿瘤,同时又是1岁以内小儿最常被诊断的肿瘤,诊断时的中位年龄多在18个月。据统计,每年平均降生7000个新生儿中就有1例NB患儿,其死亡率更是占到儿童肿瘤相关死亡率的10%。目前认为NB起源于椎旁交感神经节和躯干神经嵴细胞来源的肾上腺髓质。然而,对于交感神经形成过程中神经母细胞瘤的发生机制以及驱动神经母细胞瘤进一步发展的细胞机制至今未明。多数NB发病隐匿,进展迅速,出现临床症状时,多数患者已出现包括骨髓、骨、淋巴结、肝脏及皮下组织等部位的转移。该病的组织学特征决定了它多样的临床转归:分化程度高的类型虽然已发生转移,也有自发消退的可能;分化程度低的类型尽管应用多种治疗方法仍无法阻止肿瘤进展。因此,临床上对于高危因素的识别格外重要。最近有学者进行回顾性分析后认为血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)100μg/L、血清铁蛋白(SF)150ng/L、乳酸脱氢酶(LDH)800U/L是除了年龄、临床分期、病理学分型、MYCN扩增、DNA倍型以外,提示NB预后不良的指标。尽管对该病的治疗方法多样,但高危患儿的五年无事件生存率仅40%左右,对于高危NB患儿的救治工作仍是临床所面临的巨大挑战。国内外研究发现配对同源异型盒蛋白2B(paired-like homebox2B,PHOX2B)与间变性大细胞淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)都涉及家族性NB的发生与发展,但二者在散发型NB中的关系研究甚少。本实验通过检测PHOX2B与ALK蛋白在散发型NB组织中的表达情况,分析它们与NB患儿的性别、年龄、病理类型、临床分期和初诊的NSE、LDH、SF之间的关系,以及这两种因子表达的相关性,以期在蛋白水平上研究两者在神经母细胞瘤的发生发展过程中所扮演的角色,同时为中晚期NB患儿在靶向治疗方面提供新的思路。方法:本实验实验组研究对象为河北医科大学第四医院儿科自2005年1月1日至2015年10月31日十年间收治的,临床信息完整,病理学标本充足的散发型神经母细胞瘤患儿石蜡包埋组织切片,共40例,所有标本均经手术切除或穿刺活检的获得。按照其不同的临床特点将其分为NSE100μg/L组和NSE100μg/L组、SF150ng/L组和SF150ng/L组以及LDH800U/L组和LDH800U/L组。同时按照性别、年龄、分期及病理类型进行分组。另外选取经手术或者穿刺活检获得的,后经病理学确诊的正常淋巴结15例作为对照组。所有标本均采用S-P免疫组织化学的方法检测PHOX2B及ALK蛋白的表达情况。所得实验数据应用SPSS13.0软件进行统计学处理,并对这两种因子的表达情况做相关性分析。结果:1 PHOX2B的表达1.1组间比较PHOX2B在所有阳性NB组织中的表达均定位于细胞核内。实验组阳性率为87.5%,其中高表达31例,高表达率为77.5%。对照组无PHOX2B表达,阳性率0%,实验组与对照组差异有统计学意义(P0.01)。1.2组内比较在Ⅰ-Ⅲ期和Ⅳ期NB患儿中,阳性率分别为72.73%和93.10%,差异无统计学意义(P=0.228)。高表达率分别为36.36%和93.10%,差异有统计学意义(P=0.001)。在神经母细胞瘤、神经节母细胞瘤及神经节细胞瘤三种不同的病理类型中,阳性率分别为96.77%,83.33%和0%,差异具有统计学意义(P0.01);进一步行神经母细胞瘤和神经节细胞瘤阳性率比较,差异有统计学意义(P=0.001),神经母细胞瘤及神经节母细胞瘤、神经节母细胞瘤及神经节细胞瘤阳性率比较,差异无统计学意义(P0.017)。高表达率分别为87.10%,66.67%和0%,差异有统计学意义(P=0.002);进一步行神经母细胞瘤和神经节细胞瘤高表达率比较,差异有统计学意义(P=0.006),神经母细胞瘤及神经节母细胞瘤、神经节母细胞瘤及神经节细胞瘤高表达率比较,差异无统计学意义(P0.017)。PHOX2B的阳性率和高表达率与性别、年龄、NSE、SF、LDH无关。2 ALK的表达2.1组间比较ALK在所有阳性NB组织中的表达均定位于细胞质内。实验组阳性率为82.5%,其中高表达25例,高表达率为62.5%。对照组无ALK表达,阳性率0%,实验组与对照组比较,差异有统计学意义(P0.01)。2.2组内比较在男性和女性NB患儿中,阳性率分别为73.91%和94.12%,二者差异无统计学意义(P=0.214)。高表达率分别为47.83%和82.35%,二者差异有统计学意义(P=0.026)。在18个月以内和18个月以上NB患儿中,阳性率分别为50%和93.33%,二者差异有统计学意义(P=0.008)。高表达率分别为40%和70%,二者差异无统计学意义(P=0.187)。在Ⅰ-Ⅲ期和Ⅳ期NB患儿中,阳性率分别为54.55%和93.10%,二者差异有统计学意义(P=0.016)。高表达率分别为36.36%和72.41%,差异有统计学意义(P=0.035)。ALK蛋白的阳性率与高表达率与NB病理类型、NSE、SF、LDH无关。3 Spearman相关性分析PHOX2B及ALK蛋白在NB组织中的表达呈正相关(r=0.600,P0.001),结果具有统计学意义。结论:1 PHOX2B在神经母细胞瘤、神经节母细胞瘤及神经节细胞瘤三种不同的病理类型中阳性率及高表达率依次递减,故可作为判断肿瘤细胞分化程度的指标。2 ALK蛋白在NB患儿中的阳性率与年龄有关。随着年龄增长,ALK蛋白阳性率增加。3 ALK蛋白阳性率及高表达率在晚期NB患儿中增加,且易于检测,不仅可作为判断肿瘤恶性程度的指标,而且可作为晚期NB患儿靶向治疗的靶点。4 PHOX2B及ALK蛋白在散发型NB组织中的表达量异常升高,两者呈正相关,即PHOX2B表达量越高,ALK蛋白表达量越高,提示PHOX2B在体内作为转录因子调控ALK蛋白的表达。
【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R739.4

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本文编号：1233251