直肠癌PD-L1表达相关因素分析及预后研究

发布时间：2017-12-08 20:19

  本文关键词：直肠癌PD-L1表达相关因素分析及预后研究

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【摘要】：研究背景：程序性死亡配体-1(PD-L1)和程序性死亡受体-1(PD-1)是一对免疫共抑制分子,二者在肿瘤免疫耐受机制中发挥着重要作用。肿瘤细胞表达的PD-L1可通过与肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)表面的PD-1接触传递抑制性信号,负性调控T细胞的功能,从而导致肿瘤细胞免疫逃逸的发生。因此,阻断PD-L1信号通路成为肿瘤免疫治疗的一种新策略。目前,PD-L1抗体已经在黑色素瘤、非小细胞肺癌等多种肿瘤治疗中取得显著的临床效果,但是在直肠癌的治疗中效果并不明显,原因尚不清楚。有研究表明,黑色素瘤细胞膜表达PD-L1与肿瘤浸润淋巴细胞分布具有显著一致性,认为TIL可能通过某些机制驱动黑色素瘤细胞PD-L1表达上调,进而形成适应性的免疫逃逸,这也是PD-1/PD-L1通路阻滞剂在黑色素瘤治疗中取得显著疗效的原因。而直肠癌中PD-L1表达水平与TIL的浸润情况相关关系的研究尚未见报道。另外,关于PD-L1对于判断直肠癌预后的研究结论也存在很大分歧。研究目的：采用组织芯片技术及免疫组织化学方法,检测直肠癌组织中PD-L1表达情况及TIL浸润水平,通过分析二者关系探讨PD-1/PD-L1通路在直肠癌免疫耐受中发挥作用情况,为PD-L1阻断剂治疗直肠癌的可行性提供细胞水平的证据支持；同时通过分析PD-L1表达与患者预后的关系,探讨PD-L1作为直肠癌预后标志物的临床价值。研究方法：(1)纳入2010年1月-12月间在解放军总医院普通外科行手术治疗的直肠癌患者97例,通过电子病历系统采集临床病理资料;(2)通过电话随访进行生存期统计；(3)从病理科收集纳入患者的肿瘤组织蜡块,制作组织芯片,取3张连续切片,1张进行HE染色,2张进行免疫组化染色,分别标记肿瘤组织PD-L1分子及TIL表面CD3分子；(4)使用SPSS 17.0进行数据分析,统计方法分别采用Fisher精确概率法、Logistic回归分析、Kaplan-Meier曲线、log-rank检验以及COX生存分析等。研究结果：(1)97例患者肿瘤组织中PD-L1表达阳性率为43.3%(42/97)；采用Fisher精确概率法检验不同程度TIL浸润时PD-L1表达情况,差异有统计学意义(P0.05),TIL浸润程度越高,PD-L1阳性率越高。(2)x2检验单因素分析PD-L1表达与临床病理资料的关系,结果显示,直肠癌细胞PD-L1表达情况与肿瘤分化程度(P=0.034)、TNM分期(P=0.033)相关,而与患者的性别、年龄、肿瘤位置、浸润深度、淋巴结转移情况、远处转移情况等均无关(P0.05)；纳入TIL浸润程度作为影响因素,进行Logistic回归分析结果显示,TIL浸润程度是PD-L1表达的独立影响因素,OR值为1.99(95% CI：1.123-3.523；P=0.018);而肿瘤分化程度、TNM分期并非影响PD-L1表达的独立因素。(3)97例患者中位生存时间62.6个月(6-71.7个月),五年生存率71.1%；利用Kaplan-Meier曲线和log-rank检验结果显示,PD-L1阳性表达与阴性表达的患者在生存期上的差异没有统计学意义(P=0.165)。(4)利用Cox风险比例模型多因素分析结果显示,PD-L1经校正的HR值为2.239(95% CI：0.952-5.262；P=0.067);TIL经校正的HR值为0.390(95% CI：0.232-0.670；P=0.001)；肿瘤分化程度经校正的HR值为1.945(95% CI：1.130-3.369；P=0.016)；TNM分期经校正的HR值为1.821(95%CI：1.159-2.869；P=0.009)；TIL浸润程度高是延长生存期的有利因素；肿瘤分化程度低、TNM分期晚对于延长生存时间是不利因素；PD-L1表达对预后没有影响(P=0.067)。研究结论：(1)直肠癌细胞PD-L1表达水平与肿瘤微环境中T淋巴细胞浸润程度呈正相关,二者在分布区域上具有高度一致性,说明PD-1/PD-L1通路作为一种适应性的免疫抵抗机制在直肠癌免疫逃逸中发挥作用；(2)PD-L1抗体治疗直肠癌在理论上是有效的,但由于PD-L1表达及TIL浸润水平的个体差异,需要开发一个纳入PD-L1表达、TIL浸润等多因素的综合预测模型筛选敏感患者群体；(3)TIL为直肠癌患者预后的有利因素；肿瘤分化程度低、TNM分期晚是预后的不利因素；本研究结果尚不能认为肿瘤相关PD-L1是直肠癌患者预后的不利因素,需要在扩大样本量的基础上进一步研究。
【学位授予单位】：中国人民解放军医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R735.37
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本文编号：1267703