胃癌遗传风险预测模型及多组学生存预测模型构建

发布时间：2018-02-12 21:15

本文关键词： 胃癌 SNP GRS 遗传风险预测模型胃癌组学数据降维生存分析预测模型　出处：《南京医科大学》2017年硕士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：胃癌是常见的消化系统肿瘤之一。我国是胃癌的高发地区,其发病率及死亡率均占所有恶性肿瘤的第二位,给我国带来严重的疾病负担。由于胃癌早期发现较为困难,大量患者诊断时已是晚期,即使对其进行以姑息手术为主的综合治疗,多数患者依然会出现复发或转移,预后较差。而对于早期的胃癌患者,可以施行根治性手术切除为主的治疗方法,且预后良好。因此,胃癌的早期发现和早期诊断对于提高患者的预后状况意义重大。建立胃癌风险预测模型,对胃癌高危人群辅以常规胃镜检查等方法,以实现对胃癌的早发现和早诊断,将大大改善胃癌患者的预后。与此同时,对于胃癌患者建立胃癌预后评估模型,从而指导临床治疗方案,也将利于提高胃癌患者的预后,有效改善胃癌患者的生活质量。胃癌的发生发展是一个多因素、多阶段的生物学过程,遗传因素在胃癌的发病机制中起到了至关重要的作用。目前,基于全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)等方法已经发现数十个与胃癌易感性相关的单核苷酸多态性位点(single-nucleotide polymorphism,SNP)。基于胃癌遗传易感性的研究成果,建立胃癌遗传风险预测模型,对于筛查胃癌高危人群,实现胃癌患者的早诊早治,改善胃癌患者的总体生存情况有着非常重要的意义。胃癌患者的预后是影响患者生存质量及医生选择治疗方案的重要依据。目前在临床实践中,应用临床指标对肿瘤患者预后进行预测已经很普遍,而高维分子学指标的应用却很少。联合使用临床指标与分子学指标将有效提高预测模型的适用性和准确性。本研究将基于现有的胃癌遗传易感性位点,采用不同的方法,尝试建立胃癌遗传风险预测模型;同时,联合临床变量及多组学数据,采用不同的策略,进行胃癌多组学的生存分析,为胃癌预后判断提供参考。第一部分基于全基因组关联研究(GWAS)的胃癌遗传风险预测模型构建背景:胃癌是我国消化系统第一大肿瘤,严重威胁着人民的生命健康。对于早期的胃癌患者,可以施行根治性手术切除为主的治疗方法,且预后良好。而对于中晚期胃癌患者,多数患者无法手术或只能采用姑息手术,并联合化学治疗和放射治疗,预后较差。胃癌起病隐匿,待患者出现临床症状时多数已发展为中晚期。近年来,尽管胃癌的治疗有了长足的进步,但胃癌的早期诊断仍然不如人意。根据胃癌遗传易感性位点,建立胃癌风险预测模型,对于筛查胃癌高危人群,实现胃癌的早诊早治,改善胃癌患者预后及提高生存质量有着重要的意义。方法:采用病例-对照的研究方法,结合既往报道的胃癌易感性SNPs位点,使用中国人群 dbGaP(the Database of Genotypes and Phenotypes)胃癌 GWAS 数据,采用 sGRS(simple genetic risk score)、wGRS(weighted genetic risk score)、1GRS(Lasso genetic risk score)和 dGRS(doubly weighted genetic risk score)四种遗传风险评分方法,建立胃癌风险预测模型,并在本课题组胃癌GWAS数据中对模型预测效果进行了外部独立样本的验证。使用AUC(area under the curve)、净重分类指数(netreclassification improvement,NRI)和整体鉴别指数(integrated discrimination improvement,IDI)对模型预测效果进行评估。结果:分别以四种模型中遗传风险评分最低的一组为参比组,sGRS≥12组,相对危险度为5.32;wGRSP75组,相对危险度为3.28;1GRSP75组,相对危险度为3.51;dGRSP75组,相对危险度为3.71,差异均有统计学意义。四种模型中,dGRS 模型具有最大的 AUC(0.647,95%CI:0.629-0.666),且 NRI 和 IDI较其他模型均有提高。该结果在本课题组验证数据中得到验证。结论:四种遗传风险预测模型对胃癌患者均有一定的区分力,且dGRS模型对胃癌遗传风险具有最优的预测效果。第二部分基于多组学的胃癌生存预测模型构建背景:具有相同临床及组织病理学特征的胃癌患者其预后可能存在很大差别,提示胃癌患者可能有很多的未知的信息隐藏在分子学指标当中,如:遗传变异、基因表达和甲基化状态等。研究表明,整合临床变量和组学数据的联合模型其预测效果往往优于单独使用临床变量或单独使用组学数据的模型。但是,临床数据通常为低维数据,而组学数据多为氋维数据,由于两者维度差别较大,他们往往不能根据简单的统计学结果直接合并。方法:首先将下载的TCGA(The Cancer Genome Alats)胃癌数据随机分为训练数据集和验证数据集,样本例数比例为2:1。筛选TCGA数据库中与胃癌生存相关的临床信息、差异表达基因和甲基化位点,然盾使用直接合并(模型1)、逐步回归(模型2)、临床残差(模型3)及主成分分析(模型4a和4b)策略建立胃癌生存预测模型,并通过IBS评分(integrated Brier score)及一致性指数(Harreirs concordance index,C-index)评估模型预测效果。结果:在训练数据集中,模型1和模型2的IBS评分显著低于临床预测模型,且C-index指数显著氋于临床预测模型(P0.001),然而在验证数据集中,模型1和模型2未得到相似结果。模型3与临床预测模型相比,无论在训练数据集中,还是在验证数据集中,其IBS评分均显著高于临床预测模型(P0.001),其C-index指数显著低于临床预测模型(P0.01)。模型4a与模型4b预测效果明显化于临床预测模型及其他模型(p0.001,但模型4a的C-index指数相较于模型4b更高(p0.001)。结论:模型1和模型2可能存在过拟合问题;模型3预测效果差于临床预测模型;模型4b相对于临床预测模型预测能为有所提升,但差于模型4a;基于组学数据降维法的模型4a具有最佳的预测效果。
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【学位授予单位】：南京医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R735.2

【参考文献】