晚期乳腺癌治疗的临床研究

发布时间：2018-02-24 01:22

本文关键词： 乳腺癌复发转移化疗静脉输液港　出处：《南方医科大学》2016年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：研究背景和目的乳腺癌在我国女性肿瘤中的发病率中居首位,其为女性肿瘤致死的主要病因。目前我国的乳腺癌发病率为每年89/10万人,且呈递增的趋势。有研究表明,经过治疗后,Ⅰ期乳腺癌的5年无病生存率为90%;Ⅱ期乳腺癌的5年的无病生存率则为70～80%；Ⅲ期乳腺癌的5年无病生存率仍可达60～70%；Ⅳ期乳腺癌的5年总生存率则仅为30%。目前,大约有40%的乳腺癌患者在接受系统性治疗后,仍会出现复发转移,且大部分复发转移患者最后因为转移而死亡。对于复发风险,有研究表明,乳腺癌在接受治疗后的前三年,会出现一次复发高峰期,而后复发风险将逐步下降,但复发风险将一直存在。大约只有10～20%的复发病灶表现为手术区域的局部复发,而60～70%的复发病灶则表现为远处转移或多发转移病灶。其中,复发的发生率和转移部位取决于初诊时乳腺癌的肿瘤分期、曾经所接受的治疗及癌肿之前对治疗的敏感性。乳腺癌的预后取决于患者在接受治疗后,是否出现远处转移。初诊乳腺癌患者在接受手术治疗时,如能将肿瘤完全性切除,肿瘤切除后创面边缘阴性,可提高患者40～50%的5年总生存率。至于腋窝淋巴结清扫对乳腺癌患者预后的影响尚不清楚,故而,目前对于所有患者是否必须在初诊乳腺癌时就进行腋窝淋巴结清扫术,仍存在争议。复发转移性乳腺癌经病理确诊后,宜行激素受体的检测,同时,明确转移病灶的状态。对于激素受体阳性的患者,或者激素状态不明的患者,其转移病灶出现后若进展缓慢,在尚未危及生命的情况下,可以开始内分泌治疗。但宜注意的是,内分泌治疗起效较慢,常需等待10-12周的时间,才能观察到内分泌药物的疗效。对于复发转移性乳腺癌出现广泛内脏转移或中枢神经系统侵犯者,其临床症状常较重,需要起效较快的治疗方法,以及时地缓解患者的痛苦。这时,既使激素受体阳性,也不能进行内分泌治疗,同时,也要尽量避免内分泌治疗联合化疗的治疗模式。因为在这种情况下,最佳的治疗模式为单独化疗,尽快地解决患者的不适症状。当姑息性化疗结束,患者获得一定治疗疗效后,可以继续使用内分泌药物维持化疗给患者带来的受益。后续的内分泌治疗既可以提高无病生存率,也可以提高总生存时间。对于HER2阳性的复发转移性乳腺癌,不能仅仅考虑转移病灶的HER2状态。激素受体阳性的乳腺癌,如果行内分泌治疗,可以考虑同时辅助赫赛汀靶向治疗。有研究比较了阿那曲唑单独治疗与阿那曲唑联合曲妥珠单抗治疗的疗效,发现联合治疗组明显提高了患者的病灶缓解率和无进展时间间隔。与单独使用芳香酶抑制剂的患者相比,联合使用曲妥珠单抗或拉帕替尼(HER2、EGFR的抑制剂)者明显获得更高的临床缓解率和更长的无进展间隔期。对于所有HER2阳性患者,仍将化疗和曲妥珠单抗的结合作为治疗标准。但有些患者存在严重的合并症或化疗禁忌症的情况下,就考虑内分泌治疗联合曲妥珠单抗赫赛汀作为首选治疗方案。HER2阴性的转移性乳腺癌的绝经前女性患者,如果为激素受体阳性,标准的治疗方法是卵巢功能抑制联合内分泌治疗(一般选择芳香化酶抑制剂)。目前,内分泌治疗方法主要有四种：他莫昔芬治疗、芳香酶抑制剂、氟维司群和孕酮(醋酸甲地孕酮)。它们的主要作用为促进代谢,缓解疼痛,对晚期乳腺癌的对症治疗方面有积极的影响作用。这也是有些患者出现复发转移,首先进行的治疗就是内分泌治疗,目的就是先将不适症状缓解。复发转移患者接受姑息性化疗是否有效,目前尚无有效的预测因子。如果患者接受姑息性化疗,那么患者就必须按治疗疗程完成所有的治疗,尽量达到疗效大于化疗副反应的效果。既使使用姑息性化疗,也仍有面对疾病继续进展的风险。HER2阴性的复发转移性乳腺癌患者被推荐的一线治疗药物是蒽环类药物及紫杉类药物。但是,许多患者在初诊乳腺癌时,就已经接受蒽环类及紫杉类药物的一线辅助治疗。那么,如果仍出现复发转移,一般不能再用之前曾经用过的药物。但是如果患者初诊时间与复发转移时间的间隔期较长(超过2～3年),那么这时在选择治疗方案时,仍可以考虑继续用蒽环类及紫杉类药物,它们的治疗对转移病灶仍然是有一定疗效的。但为了避免患者再次使用蒽环类药物的导致的心脏毒性增加风险,可以给患者使用脂质体包封的阿霉素。对于紫杉醇药物的再次使用,还可以考虑使用纳米白蛋白结合型紫杉醇。但值得注意的是,有一些药物是不建议和紫杉醇类药物联合使用,比如：长春类药物。在接受紫杉醇药物治疗后,再使用长春。药物,会增加肝功能受损的风险；在德国,细胞抑制剂不允许在接受紫杉醇治疗后进行。伊沙匹隆药物,研究报道其可以和紫杉醇同期使用,不发生与紫杉类药物的交叉耐药情况。但是,在使用这类药物时,需要监测生命体征及神经病变等不良反应。对于复发转移性乳腺癌,在初诊乳腺癌时,未曾使用过蒽环类药物及紫杉醇药物,则建议在出现复发转移时,首先蒽环类药物及紫杉醇类药物治疗。如果之前已经使用过蒽环类药物,则推荐患者使用卡培他滨或吉西他滨联合紫杉类药物的治疗方案。复发转移的一个重要因素是肿瘤在身体某部位生存,并形成新生血管。理论上而言,乳腺癌出现复发转移时使用VEGF特异性抗体如贝伐单抗是可选择的靶向治疗方法。有研究报道,在HER2阴性患者的一线治疗,贝伐单抗联合多西他赛(三周方案)或紫杉醇(每周方案)可取得显著的有效缓解率,并且无进展生存期增加,但总生存期无明显影响。临床疗效与贝伐单抗的副作用取决于其早期应用VEGF基因表型。贝伐单抗与紫杉类药物联合使用可作为对HER2阴性的转移性乳腺癌的治疗方案。文献报道,HER2阳性转移性乳腺癌患者,如果能尽早地接受靶向药物赫赛汀联合多西紫杉醇或紫杉醇联合治疗,则其中位生存期显著增加。所以,赫赛汀的治疗可作为HER2阳性复发转移乳腺癌患者的首选治疗药物,但是对于老年患者,赫赛汀的使用与其心血管疾病的发病率存在相关性,故在使用赫赛汀治疗时,进行心脏功能的监测是非常有必要的。如果在曲妥珠单抗赫赛汀联合或不联合紫杉类药物的治疗期间,患者出现疾病进展,则建议患者更换治疗方案,可行拉帕替尼联合卡培他滨的治疗方案。由于拉帕替尼+卡培他滨联合用药明显优于单纯化疗的肿瘤反应,并可明显提高无进展生存率。文献报道,单独使用拉帕替尼或联合卡培他滨药物治疗,也可对放射治疗后脑转移瘤有效。对未使用过赫赛汀治疗的转移性乳腺癌患者,拉帕替尼联合紫杉醇的治疗方案与紫杉类药物单独使用化疗相比较,前者可明显提高患者的临床疗效和无进展生存期,中位总生存期也增加。曲妥珠单抗赫赛汀联合化疗治疗过程时,出现疾病进展,可以考虑使用拉帕替尼联合化疗的替代治疗方法,现在还有另一个HER2单克隆抗体——帕妥珠单抗,正在进行相关的临床研究。转移性乳腺癌仍然是一个巨大的挑战,它是一个不可治愈的疾病,通过治疗,患者可获得长期缓解,或许,经过时间的推移,会有更多更有效的治疗药物给患者带来获益。目前治疗转移性乳腺癌仍然是以减轻转移引起的症状、恢复和维持生活质量为主要目标。在所有的实体肿瘤中,乳腺癌的治疗效果是最佳的。所有的乳腺癌患者经过系统性治疗后,约有70%的患者会出现远处转移或局部复发的情况。这些晚期乳腺癌患者面临着进行姑息性全身性治疗,如：姑息性化疗,姑息性放疗、靶向治疗、生物治疗。其中,以姑息性化疗最为常见。姑息性化疗的目的是为了提高晚期乳腺癌患者的生活质量,减轻复发病灶给患者带来的痛苦,延长患者的生存时间。乳腺癌的二线化疗方案中,主要以紫杉醇药物为主。但是在临床上,可观察到一部分患者使用紫杉醇药物的姑息性化疗后,转移病灶并未获得缩小,即患者在承受紫杉醇药物的化疗不良反应,但无法获得临床疗效,以无效而被迫更换治疗方案。这样,患者的治疗时间延长,生活质量并没有得到提高。这与我们对晚期乳腺癌患者的治疗原则是背道而驰的。如果可以通过分子标记物共筛选对紫杉醇药物敏感有效的患者接受此类姑息性化疗,那么即可以提高化疗疗效,也不会耽误对紫杉醇药物不敏感的患者的后续治疗。这样对临床治疗来说,是一项非常有意义的研究。了解晚期乳腺癌患者是否对紫杉醇药物敏感,了解到相关因素,从而做到姑息性化疗前的正确评估是非常必要的。但是目前对于晚期乳腺癌的化疗敏感性标志物的认识非常有限,需要大宗的病例进一步研究。肿瘤患者在医院接受医学药物治疗时,医院大部分药物是通过静脉途径给药,仅小部分药物是口服药物,比如希罗达。患者接受肿瘤相关治疗,是一个长期过程,需要进行反复的静脉治疗(包括化疗,及营养支持治疗等)。静脉途径给药主要有两种途径,即外周静脉途径和中心静脉途径。外周静脉途径给药,因为浅静脉离皮肤近,较表浅,静脉壁薄,血流速度缓慢,血管分支多,弹性较差的特点,故如果通过外周静脉长期反复的静脉点滴给药,容易出现浅血管壁损伤,局部药物渗漏甚至导致血管炎、局部组织溃烂的情况。而中心静脉具有血管弹性好,回流通畅,血管内径较粗,血流速度快的特点,药物与管壁接触时间短,既减轻化疗对局部血管的刺激症状,又避免静脉炎的发生。故中心静脉途径给药更适用于需要长期反复进行静脉治疗的晚期乳腺癌患者。现在化疗药物均为强刺激性、高浓度药物,如表阿霉素、异长春碱类、紫杉醇类药物、诺维苯等,这些化疗药物对血管内膜刺激性很大,而且如果药物一旦外渗有可能将引起严重后果,那么给药方式建议选择中心静脉途径。患者一旦出现静脉炎或者导管栓塞症状,应立即停止该静脉注药,并及时进行局部对症处理。近年来,随着中心静脉导管材料的不断发展,完全植入式静脉输液港也已经成为深静脉置管的首选治疗方法。静脉输液港以其安全,感染率低,保留时间长而受临床医生推荐。静脉输液港操作方法简捷易行,可长期留置,尤其适合于需要长期多次化疗,或长期静脉营养支持治疗的患者。术后美观安全方便,通常埋于锁骨下区域皮肤,位置隐蔽,不影响日常生活,不发生脱管及药物外渗情况；而且维护简单,每月进行一次冲管护理。置入静脉输液港后,常规行胸部正位片检查,明确导管位置。然而,静脉输液港的置入手术作为一项血管手术,其手术风险及术后并发症仍然是无法避免的。总的并发症可以达到8-10%。部分患者因并发症导致置管失败,需要二次置管,甚至血栓或感染,导致死亡。如何提高静脉输液港置入术的安全性和有效性仍然是一个重要的课题。本研究基于晚期乳腺癌患者是否都能够从紫杉醇药物中获益,如何通过分子标记物筛选对紫杉醇药物敏感有效的患者接受包括紫杉醇药物在内的姑息性化疗,对我科2013年前收治的乳腺癌病例进行回顾性分析,为今后的治疗提供依据和指导。晚期乳腺癌患者进行姑息性化疗或长期静脉输液治疗,均需要选择深静脉置入通路,选取恰当的静脉通道接受姑息性化疗或营养支持治疗,在置管过程及置管后可能出现的问题,如何提高静脉输液港置入术的安全性和有效性值得探讨。研究分为二部分：晚期乳腺癌姑息性化疗有效分子标记物的筛选(第一部分)；乳腺癌置入完全植入式静脉输液港的并发症临床分析及疗效评价(第二部分)。第一章晚期乳腺癌姑息性化疗有效分子标记物的筛选目的TAU蛋白是一种微管相关蛋白,在正常乳腺上皮及乳腺癌细胞均有表达。早期乳腺癌的TAU蛋白表达水平,与包含紫杉醇在内的新辅助化疗方案的疗效相关。然而,对于TAU蛋白与进展期乳腺癌姑息性化疗的疗效之间的相关性,目前尚不清楚。因此,复发转移乳腺癌的TAU蛋白表达及其在包含紫杉醇的姑息性化疗疗效的预测价值值得进一步研究。方法本研究包括了我院2003年1月至2013年10月,采用粗针活检,确诊了285名复发转移乳腺癌。所有的患者都经病理确诊了转移病灶为乳腺癌来源,并将其完整的临床资料登记。所有的患者均行ECOG评分,在0-2分之间。所有的入组患者在初诊为乳腺癌获得的一线治疗方案中不包括紫杉醇药物。而在其被确诊为复发转移乳腺癌时,其接受的二线姑息性化疗方案中均包括紫杉醇药物。所有的患者在接受二线姑息性化疗前,均进行全身体检,胸片检查,及对转移病灶行CT检查。当患者出现肿瘤标志物等血清学指标异常增高时,则增加骨扫描检查。四个周期的姑息性化疗结束后,采用RECIST评估标准,评估姑息性化疗对病灶的疗效。该评估标准主要是依据病灶的直径大小而定：完全缓解(CR)-所有的病灶均消失,且持续时间大于4周；部分缓解(PR)-病灶的最长直径至少减小30%,或者所有病灶的直径总和至少减少30%；疾病进展(PD)-病灶的最长直径至少增加20%,或者在开始治疗时,病灶直径总和出现增长,或者出现一个或多个新的病灶；疾病稳定(SD)-经过治疗后,病灶的变化,既没有减少至PR的标准,也没有进展到PD的程度。我们设定CR及PR为治疗有效,PD及SD为治疗无效。所有入组的患者,285例患者所取病灶均另外进行TAU蛋白检测。TAU蛋白在肿瘤细胞上免疫组化检测的表达情况,以0,1+,2+,3+来评分。0,表示没有表达；1+,比正常乳腺上皮细胞表达略低；2+,与正常乳腺上皮细胞表达相似;3+,比正常乳腺上皮细胞表达明显增强。肿瘤细胞经免疫组化检测评分,以0和1+设定为TAU蛋白表达阴性,2+和3+设定为TAU蛋白表达阳性。在对肿瘤细胞的TAU蛋白表达评分时,以正常乳腺上皮细胞作为参考。病理科医生在双盲的情况下,对TAU蛋白的表达情况进行评估。每张玻片都有两位病理科单独进行阅片,取其结果的平均值做为最后的TAU蛋白表达情况。最后的数据采用SPSS13.0软件进行评估,卡方检验用于比较TAU蛋白表达与临床病理特征之间的关系,多因素回归分析用于评选对治疗临床疗效有预测性的因素。p0.05被认为差异具有统计学意义。结果入组285名女性复发转移乳腺癌患者,年龄范围从33岁至71岁,平均51.78岁。大多数入组患者的ECOG评分为0分或1分。所有患者中,软组织转移病灶为285例(100%),包括皮肤,对侧乳腺癌,淋巴结。25例患者存在内脏转移(8.77%),14例患者存在骨转移(4.91%)。在粒细胞集落刺激因子及止呕药物的辅助支持下,患者全部安全顺利地完成包含紫杉醇药物在内的姑息性化疗。在这285例复发转移乳腺癌中,121例(42.46%)表现为TAU蛋白阳性。TAU蛋白阳性表达与雌激素受体(ER)表达状态密切相关。TAU蛋白表达与年龄、月经状态、淋巴结转移情况、身体密度指数(BMI)、孕激素受体状态、HER2、KI67、和P53等无关(p0.05)。另外,本研究中,可观察到TAU蛋白表达情况与ER表达状态密切相关。在接受包含紫杉醇的姑息性化疗后,194名患者的疗效评估为有效治疗,91名患者的疗效评估为无效治疗。在获得有效治疗的患者中,有53例患者表现为TAU表达阳性。而无效治疗组,有68例患者表现为TAU表达阳性。在我们的研究中,可观察到TAU蛋白表达情况,ER表达情况,HER2状态与姑息性化疗的疗效呈密切相关联(卡方检验结果分别为：X 2=56.98, p0.01; X 2=25.459, p0p01;X 2=15.158, P0.01)。在多因素回归分析中,TAU蛋白表达情况与ER表达状态被证实为是可以评估包含紫杉醇的姑息性化疗疗效的独立预测因素(其P值分别是：p0.01,P=0.021)。结论TAU蛋白阴性表达比TAU蛋白阳性表达的复发转移性乳腺癌,对包含紫杉醇的姑息性化疗更敏感。研究结果提示TAU蛋白可能是复发转移乳腺癌接受包含紫杉醇的姑息性化疗疗效的预测因子,这有助于筛选敏感患者接受此类治疗,不但可以提高治疗疗效,也同时避免患者在承受化疗不良反应的同时,又接受着无效化疗。第二章乳腺癌置入TIVAP的并发症临床分析及疗效评价目的癌症患者需要长期的化学药物治疗及静脉输液,完全式静脉输液港置入被认为是一种安全有效的静脉通道。本研究的目的是为了评估乳腺癌患者经B超引导下经颈内静脉置入完全式静脉输液港治疗的有效性及安全性。方法这项研究回顾性分析了492例乳腺癌患者。在这492例患者中,5例男性患者,487例女性患者；中位年龄为48.66岁(年龄范围：22岁-73岁)。所有患者都需要接受静脉输液和／或化学药物治疗。自2010年1月至2013年12月,所有患者均经B超引导下行完全式静脉输液港置入,静脉管道放至上腔静脉内。所有患者接受随访,直至治疗结束取出静脉输液港或转院治疗,或者死亡。完全式静脉输液港置入术的手术过程及术中、术后可能出现的并发症均告知患者,并在手术知情同意书,明确指出可能出现的情况。患者在接受完全式静脉输液港置入术前,需要行血常规、凝血功能检测,并将其病理特征进行登记。患者平卧在手术台,静脉导管长度根据患者身高,可在术前,于患者体表进行初步测量。局部麻醉静脉穿刺部位及输液港需包埋的部位,麻醉满意后,再开始进行穿刺操作。整个操作过程严格遵守外科无菌原则,围手术期不需使用抗生素治疗。最后的数据用SPSS19.0进行统计学分析,生存分析采用Kaplan-Meier生存曲线。结果完全式静脉输液港置入后,仅接受化学药物治疗的患者为88例,同时接受了化疗放疗的患者387例,接受手术的患者12例,营养支持的患者5例。最后统计,所有静脉导管置入上腔静脉的时间为176,694天(平均每位患者约359天,留置时间为：28-712天)。在这492例患者中,17例患者未接受原定计划的静脉内化学药物治疗,其静脉输液港仅用于围手术期静脉输液及静脉营养支持治疗。在接受化学药物治疗的患者中,通过静脉输液港行化疗周期的次数,平均约5次(次数范围：2-8次)。其中,236例为右侧乳腺癌,256例为左侧乳腺癌。完全式静脉输液港置入术的手术时间平均为32分钟(时间：23-50分钟)。完全式静脉输液港置入术的早期并发症可观察到有以下3种,局部血肿,感染及心律失常。其中,所有患者中12例出现血肿的发生,其中7例患者出现在穿刺置入点,5例患者出现在输液港包埋底座处。血肿一般在2周内自动吸收。2例早期感染病例。十例患者出现心律失常,其原因可能在于导管头端接触到右心房,导致一过性的心律失常。这些患者在将导管退至上腔静脉,或者改变体位后,其心律失常症状即可消失。完全式静脉输液港置入术的晚期并发症主要有导管相关的血栓形成,感染,夹闭综合征。导管相关的血栓形成共发生12例(2.44%),大多在置入静脉输液港后12周的时间出现此类并发症。这些患者接受华法林等抗凝治疗后,其静脉输液港仍能继续临床使用,未出现进一步并发症加重的情况。在我们的研究中,无一例患者出现肺栓塞并发症。6例患者出现导管移位及栓塞并发症。有3例患者在经过三个月静脉输液港静脉通道的化学药物治疗及静脉液体治疗后,出现输液港底座包埋部位的感染,感染是由插输液港针头处的针孔处开始的。12例患者改为锁骨下静脉途径置入静脉输液港,其中3例表现为夹闭综合征。322例患者在结束治疗后手术取出静脉输液港。17例患者因为导管闭塞而被迫将静脉输液港取出。4例患者因为金黄色葡萄球菌感染,且对青霉素类药物耐药而致使细菌感染无法及时治愈,从而被取出静脉输液港。还有1例(0.2%)患者在置入静脉输液港后1个月时,因疾病进展死亡而取出静脉输液港。结论乳腺癌患者接受包括化疗药物治疗,营养支持治疗在内的抗肿瘤治疗,可明显提高总生存率及无病生存率。作为长期静脉通道材料,完全式静脉输液港置入被临床广泛应用,且被认为是一种行之有效的静脉管道。我们的研究结果显示,经B超引导下经颈内静脉置入完全式静脉输液港是安全有效的,可长期留置于上腔静脉内进行化学药物治疗或静脉营养支持治疗。化学药物和/或静脉输液治疗在完全式静脉输液港置入当天执行,不会增加急性或慢性并发症的风险。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R737.9

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