克唑替尼治疗晚期非小细胞肺癌疗效观察及ALK阳性肺癌临床病理特征分析

发布时间：2018-03-08 00:05

  本文选题：肺癌　切入点：非小细胞肺癌　出处：《河北医科大学》2017年硕士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：第一部分克唑替尼治疗晚期非小细胞肺癌疗效观察目的:肺癌是目前世界上最常见的恶性肿瘤之一,在国肺癌的发病率及死亡率呈逐年增加的趋势。80%以上为非小细胞肺癌,大部分患者由于早期起病隐匿,在出现症状就诊时已不能手术,因此放化疗、化疗及分子靶向治疗成为主要的治疗手段。目前标准的一线治疗方案为以铂类为基础的双药联合方案,虽然改善了患者的生存,但有效率偏低,毒副反应大。随着肿瘤相关信号通路研究的不断发现及相关基因检测手段的蓬勃发展,许多NSCLC在分子水平的驱动基因被证实,我国已经能够根据病理和基因型不同选择作用靶点对肺癌进行个体化治疗。其中ALK是一个由细胞外配体结合区、跨膜区及胞内的酪氨酸激酶区组成的1620个氨基酸的跨膜蛋白,属于胰岛素受体家族。近年来,靶向药物作为一种新型治疗药物,具有更强的针对性,能够增强对肿瘤细胞的杀伤力减少对正常细胞的毒副作用,成为NSCLC药物治疗的热点。克唑替尼就是其中之一,用于治疗ALK阳性的NSCLC患者,研究显示克唑替尼显著提高了肺癌患者的客观缓解率,具有良好的耐受性,而且明显的改善了晚期肺癌患者的生活质量。相关临床试验将显示无论是一线还是二线应用克唑替尼进行治疗,均较化疗有更好的受益。基于上述研究结果,克唑替尼于2011年被美国食品药物管理局(FDA)批准用于治疗局部晚期或转移性NSCLC患者,于2013年获得中国FDA批准。由于克唑替尼在我国上市较晚,缺乏大规模的真实世界的研究。本研究纳入我省部分口服克唑替尼的真实工作中的患者进一步观察有效人群及疗效,发现少见的不良反应。方法:选取47例于2012年10月-2017年1月开始口服克唑替尼的晚期或局部晚期的非小细胞肺癌患者。所有入组患者均经组织病理学或细胞学证实,经检测为ALK融合基因阳性或ROS1基因重排检测阳性。以治疗前1个月内的影像学资料作为基线,服药1个月后进行首次疗效评估,以后每2个月进行一次影像学检查,采用RECIST1.1实体瘤评价标准评估病灶情况,同时记录患者用药前期间不良反应。直至出现疾病进展或发生不可耐受的不良反应。结果:全组影像学评价客观缓解率为61.7%,疾病控制率为93.6%,m PFS为19个月。对转移器官数进行分析,转移器官数≥3个的患者ORR、DCR、m PFS分别为45.5%、91%,11个月;转移器官数3个的患者ORR、DCR、m PFS分别为63.9%、94.5%、19个月,其中的m PFS差异有显著统计学差异,P=0.040。对年龄进行分析,年龄≥60岁的患者中ORR、DCR分别为40.0%、100%;年龄60岁的患者中ORR、DCR分别为71.9%、90.6%,其中两者的ORR有显著统计学差异,P=0.036;两者DCR无统计学差异,P=0.225。对治疗时机进行分析,一线应用克唑替尼的ORR、DCR分别为78.2%、100%;二线及以上应用克唑替尼患者的ORR、DCR分别为45.8%、87.5%,其中两者的ORR有显著统计学差异,P=0.022;两者DCR无统计学差异,P=0.083。患者的年龄、性别、吸烟史、分期、克唑替尼治疗时机、基线是否脑转移、病理类型、检测标本获取方式、检测方法及TTF-1是否阳性与PFS无关。患者的性别、吸烟史、分期、基线是否脑转移、转移器官数、病理类型、检测标本获取方式、检测方法以及TTF-1是否阳性与ORR无关。本组口服克唑替尼的患者的主要不良反应为视觉异常、恶心及呕吐、腹泻、转氨酶升高、肢体水肿、中性粒细胞数减少、贫血、白蛋白下降,多数为1级-2级,3级不良反应包括恶心及呕吐1例(2.1%),转氨酶升高2例(4.3%),中性粒细胞数减少1例(2.1%),肢体水肿1例(2.1%)。本研究中无4级不良事件发生,无因严重不良反应而终止治疗的患者且无新发不良反应事件发生。对于年龄≥60与年龄60进行分析,两者病人之间出现的不良反应类似,且不良反应之间均无统计学差异。本研究中有25.5%(12/47)的患者存在基线脑转移。在克唑替尼治疗期间出现疾病进展的患者中有9例为出现新发脑转移灶或原有颅脑病灶增大,他们当中大部分采取的治疗策略为继续克唑替尼或更换第二代、三代ALK-TKI治疗联合脑转移灶局部放疗。本研究中共纳入3例(6.4%)ROS-1阳性患者,1例(2.1%)克唑替尼疗效评价SD,PFS为7个月;1例(2.1%)治疗1月后出现疾病进展;1例克唑替尼疗效评价SD,PFS为5个月。本研究中共纳入2例(4.3%)ALK阳性肺鳞癌患者,1例(2.1%)克唑替尼疗效评价PR,已应用19个月,目前病灶稳定;另1例(2.1%)克唑替尼疗效评价为SD,PFS为7个月。本研究中纳入1例(2.1%)年轻的ALK阳性肉瘤样癌患者,同时合并免疫组化C-MET(3+),但未行FISH检测进一步证实,应用克唑替尼治疗最佳疗效为PR,已口服9个月,目前病情稳定。结论:1对于ALK/ROS-1阳性的晚期NSCLC患者,口服克唑替尼的疾病控制率、客观缓解率及中位无进展生存期分别为93.6%、61.7%,19个月。2晚期NSCLC患者应用克唑替尼的疗效与转移器官数有关,与性别、吸烟史、分期、基线是否脑转移、病理类型、检测标本获取方式、检测方法及TTF-1是否阳性无关。3克唑替尼对于ALK阳性的特殊病理类型及ROS-1阳性的肺癌患者均有疗效。4应用克唑替尼易出现颅内进展,单纯脑转移进展不是停用克唑替尼的指征,联合局部放疗可以使患者继续获益。5克唑替尼常见的不良反应恶心、呕吐、转氨酶升高,视觉异常。第二部分ALK阳性肺癌临床病理特征分析目的:近年来,随着分子医学的发展和靶向药物的不断出现,晚期非小细胞肺癌的治疗已进入到了个体化治疗的时代并且取得了显著的进展。目前“精准医疗”的理念已深入人心,靶向治疗在肺癌个体治疗中的地位尤为突出。其中表皮生长因子受体的相关药物广泛应用于临床并开启了NSCLC的靶向治疗时代,并取得了显著的疗效。而间变淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)融合基因的发现及其靶向药物的临床应用成为靶向治疗史上的又一里程碑。本研究收集了87例NSCLC患者的一般情况,进一步明确ALK阳性患者的临床病理特征。方法:收集于2008年4月-2017年1月经病理学或细胞学证实的87例非小细胞肺癌患者的临床病理特征。结果:男性36例(42.2%),平均年龄53.6±11.4岁,≥60岁的患者患者31例(36.7%),60岁的患者56例(63.3%);不吸烟的占75.6%;Ⅰ期占7.3%,Ⅱ期占6.1%,Ⅲ期占26.8%,Ⅳ期占59.8%。87例患者当中腺癌73例(83.9%),鳞癌4例(4.3%),腺鳞癌6例(6.9%),肉瘤样癌1例(1.2%),病理类型不明3例(3.4%)。从原发灶获取病理的患者61例(70.1%),从转移灶获取病理的患者26例(29.9%)。组织病理学占95.4%,细胞学病理占4.6%。全组患者当中49例(56.3%)Ventana IHC检测,32例(36.8%)FISH检测,5例(5.7%)RT-PCR检测,1例(1.2%)NGS检测。13例(14.9%)ALK Ventana IHC检测阳性合并免疫组化C-MET(+);1例(1.2%)ALK Ventana IHC检测阳性合并免疫组化C-MET(3+)。4例细胞学病理,其中2例ALK Ventana IHC检测阳性,2例经FISH检测阳性。TTF-1阳性占58.6%,阴性占3.5%,未知占37.9%,其中阴性者均为肺鳞癌患者。87例患者中3例免疫组化筛查ALK(D5F3)(3+),经FISH检测进一步证实为阳性;2例经ALK Ventana IHC及FISH检测均为阳性;1例经ALK Ventana IHC及RT-PCR检测均为阳性。结论:1 ALK基因融合的优势人群为年轻、不吸烟的腺癌患者。2特殊病理类型的肺癌也存在ALK基因融合。3 ALK基因检测目前常见的检测技术为FISH、Ventana IHC及RT-PCR法,三种技术的优缺点各异,之间存在一定的互补性。
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【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R734.2
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本文编号：1581535