肠胃返流和蛋白酶激活受体-2在残胃癌发生过程中的作用

发布时间：2018-03-11 21:39

  本文选题：PAR-2　切入点：肠胃返流　出处：《北京协和医学院》2015年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：残胃癌是临床少见病,占全部胃癌的1.1%-3.3%,但近年来残胃癌发病率没有降低。残胃癌的发生与多种因素有关,例如肠胃返流、胃酸缺乏、细菌繁殖、遗传因素等,其中肠胃返流等因素引起的慢性炎症越来越受到重视。由于肠胃返流的长期作用,胃粘膜由慢性炎症、异常增生演变成癌症,但是其中炎癌转化的分子机制仍不十分清楚。蛋白酶激活受体-2(PAR-2)属于G蛋白偶联受体,在消化道广泛表达,参与调节炎症和肿瘤等病理过程。返流液中富含胰蛋白酶,它可以激活胃粘膜表达的(PAR-2)并启动多种信号通路,但是PAR2是否参与炎症相关肿瘤的发生还是未知。本课题的目的：建立小鼠肠胃返流模型并初步探讨PAR-2在残胃癌发生中的作用。为模拟Billroth II重建后的返流,采用胃空肠侧侧吻合术建立小鼠肠胃返流模型,术后空肠上段的肠液、胆汁、胰液可返流入胃。除了胃空肠吻合术组外(小鼠共12只),我们还设立了两个对照组：假手术组(9只)仅做胃切开缝合术；空白对照组(6只),不作任何处理。在胃肠吻合术后1、3、6个月分别处死各组小鼠取出胃标本。通过HE染色判断小鼠胃各阶段的组织病理学改变。用Westren Blot、免疫组化和实时荧光定量PCR等方法检测小鼠胃组织炎症介质、PAR-2的表达情况。此外,我们还收集了39例人残胃癌标本,通过免疫组化检测人残胃癌组织PAR-2表达。成功建立了小鼠肠胃返流模型,术后胃肠吻合口明显扩张、胃液胆汁酸水平增高,提示存在肠胃返流。病理结果显示：胃肠吻合术组小鼠术后胃粘膜出现慢性炎症,根据炎症程度分级评分,术后3个月、6个月炎症最重,评分最高,与假手术组、空白对照组相比,差异有统计学意义(P0.05)。胃肠吻合术组术后3个月和6个月,可见多例肠上皮化生和不典型增生；而假手术组和空白对照组未发现明显的肠上皮化生和不典型增生。胃肠吻合术后,小鼠胃组织中IL-6、IL-8、TNF-α、COX-2、 iNOS、PAR-2的mRNA水平明显升高,差异有统计学意义(P0.05),而且与对照组相比,胃肠吻合术组小鼠胃组织的PAR-2蛋白水平也显著升高。人残胃癌PAR-2染色与初次手术方式有关,Billroth Ⅱ重建后残胃癌PAR-2阳性率高于Billroth Ⅰ重建及Roux-en-Y重建后残胃癌。肠型残胃癌PAR-2阳性率高于弥漫性残胃癌。本课题得出如下结论：1、小鼠胃空肠侧侧吻合术可以成功模拟临床胃切除术后残胃返流的病理过程；2、长期肠胃返流能导致小鼠胃粘膜慢性炎症,并伴有癌前病变(肠上皮化生、不典型增生);3、肠胃返流显著促进小鼠胃粘膜PAR-2的表达并伴有炎症介质(IL-6、IL-8、TNF-α、COX-2、iNOS)的高表达。PAR-2的表达水平与胃肿瘤发生密切相关。4、返流程度与人残胃癌组织、癌旁粘膜PAR-2水平相关,Billroth Ⅱ重建后残胃癌、癌旁粘膜的PAR-2水平升高。本课题建立的小鼠肠胃返流模型为今后残胃癌发生机制的研究提供了良好的动物模型,并进一步提示PAR2在残胃的炎癌转化中可能发挥重要作用。残胃癌是临床少见疾病,但近年来残胃癌发病率没有降低。残胃癌的预防和治疗是临床面临的难题,分析残胃癌的疾病特点和规律对残胃癌的防治有重要意义。本课题的目的是分析可根治切除残胃癌临床病理特征及预后情况；分析近端胃切除术后残胃癌临床病理特征。回顾分析1999年11月至2013年12月进行残胃癌根治切除术的63例患者的临床病理资料,按照初次手术方式分组和初次手术时疾病良恶性分组,分析比较残胃癌临床病理特征以及长期生存率；回顾1999年至2012年近端胃切除术后残胃癌患者16例组的临床病理资料,与对照组远端胃切除术后残胃癌患者29例比较分析。按照初次手术疾病良、恶性分组,残胃癌发病的间隔时间分别为24.8年、8.9年；肿瘤直径分别为6.9cm、4.3cm；残胃癌位于吻合口的比例分别为50%、26.3%。按照初次手术重建方式(BillrothⅡ.Billroth Ⅰ)分组,残胃癌发病的间隔时间分别为22.8年、12.3年。肿瘤直径分别为6.73cm、3.75cm。残胃癌位于吻合口的比例分别为52.4%、21%。以上各组比较,差异均有统计学差异(P0.05)。TNM Ⅰ-Ⅱ期与Ⅲ期患者80个月生存率分别为647%:18.5%(P0.05),差异有统计学意义。初次手术良性组与初次手术恶性组,100个月累计生存率分别为37.1%、40%,差异无统计学意义(P0.05).Billroth Ⅱ组与Billroth Ⅰ组,患者80个月累计生存率分别为43.1%、27.3%,差异无统计学意义(P0.05)。近端胃切除组与远端胃切除组相比,残胃癌的发病年龄、发病间隔时间、组织学类型、肿瘤大小、浸润深度、淋巴结转移、手术方式、住院天数等差异均无统计学意义。近端胃切除组患者残胃癌诊断时TNMⅣ期的比例达50%,显著高于远端胃切除组的13.8%(P0.05)。初次胃切除术时疾病良恶性、重建方式与残胃癌发病间隔时间、肿瘤大小、肿瘤好发部位等临床特点有关。溃疡病术后残胃癌的发病间隔时间长,平均24.8年,而胃癌术后残胃癌的发病间隔时间为8.9年。Billroth Ⅱ重建术后发生的残胃癌50%以上发生在吻合口部位。可根治切除的残胃癌患者,其长期生存率与初次胃切除术时疾病良恶性、重建方式无关,与TNM分期有关。近端胃切除术后残胃癌与远端胃切除术后残胃癌一般临床特征相似。与远端胃切除术后残胃癌相比,近端胃切除术后残胃癌患者诊断时Ⅳ期比例高,手术切除率低。
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【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R735.2
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本文编号：1600007