胆囊癌临床病理特征、系统炎症及免疫微环境对预后的预测研究

发布时间：2018-03-25 21:12

本文选题：胆囊癌　切入点：临床病理　出处：《山东大学》2015年博士论文

【摘要】：胆囊癌是最常见的胆道恶性肿瘤,发病率逐年上升,为2-3/10万人,占胆道手术的2%。胆囊癌的病因尚不清楚,与发病相关危险因素有年龄、性别、种族、饮食、激素、细菌感染、肥胖、糖尿病、胆囊结石、胆囊腺肌病、息肉样腺瘤等。胆囊癌的恶性程度较高,具有生长快和转移早的特点,预后极差。根据美国国家癌症数据库的统计,按AJCC分期,IB期的胆囊癌患者中位生存期不超过2年,Ⅱ期不超过1年,其中ⅡA期、Ⅱβ期的5年生存率分别为7%和9%,而Ⅲ期、Ⅳ期胆囊癌的5年存活率仅有3%及2%。我国胆囊癌流行病学资料显示,0期、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、ⅣA、ⅣB期术后5年生存率分别为100%、58.7%、40.2%、13.5%、9.2%和7.1%。尽管近年来影像学及分子生物学发展迅速,胆囊癌的诊治水平并无明显提高。胆囊癌的治疗方法有手术、化学治疗、放射治疗、动脉介入灌注治疗、靶向治疗等。手术治疗是目前治疗胆囊癌的首选方法,手术方式的选择取决于胆囊癌分期及生长部位。一般认为,按TNM分期标准,Ⅰ期可仅行单纯胆囊切除术；Ⅱ期行标准胆囊癌根治术；Ⅲ、Ⅳ期胆囊癌多已浸润邻近器官,目前对于这两期患者是否实施胆囊癌扩大根治术的意见不一致。对于符合条件的部分Ⅲ胆囊癌可以行扩大根治术,对于失去最佳手术机会的Ⅲ期和Ⅳ期患者可行胆囊姑息切除术。根治性切除术是目前唯一能够改善胆囊癌预后的方法。胆囊癌对放疗有一定的敏感性,故手术可辅加放疗。胆囊癌的化疗有效率不尽人意,缺少公认的有效方案。常用的有氟尿嘧啶、多柔比星、丝裂霉素及亚硝基脲类等。近几年吉西他滨、铂类、卡培他滨等在胆囊癌化疗方面取得了一定效果,说明化疗对晚期胆囊癌患者可以延长生存期。选择性动脉插管灌注化疗是通过术中经动脉置管或术后动脉插管进行区域性的介入化疗,对于部分晚期胆囊癌有一定的意义。由于化疗、放疗效果有限,靶向治疗正成为胆囊癌治疗领域的研究热点。目前的临床研究已经证实EGFR、MARK通路及血管形成在肿瘤发生中的作用,厄洛替尼、索拉非尼、贝伐单抗、西妥昔单抗治疗进展期、转移性胆囊癌均有报道。胆囊癌的预后取决多种因素。从临床病理角度来看,胆囊癌的分期、淋巴结转移、浸润深度、肿瘤的分化程度等都是影响胆囊癌预后的因素。从病因学角度来讲,已经证实炎症与胆囊癌有密切联系,慢性炎症在激发、维持、加速肿瘤生长等多个环节发挥作用,说明炎症可能会影响胆囊癌预后。从免疫学角度来看,肿瘤微环境免疫状态的变化与肿瘤的启动、增殖紧密联系,从而影响肿瘤预后。从不同角度了解胆囊癌的预后相关因素,有利于准确判断患者预后,为临床提供重要参考。本研究的目的就是采用回顾性分析的方法,从临床病理角度、系统炎症角度、免疫微环境角度寻找影响胆囊癌预后的相关因素,以更好指导临床。基于此,本实验共分为三部分：第一部分胆囊癌患者临床病理特征对预后的影响目的对胆囊癌患者的临床基线特征、病理等可能影响预后的指标及相关性进行评估,为准确预测胆囊癌的预后提供帮助。材料和方法分析青岛市立医院肝胆外科医院自2001年1月至2013年12月收治的145例胆囊癌患者的临床资料,随访其生存结果。对可能影响胆囊癌患者预后的临床及病理因素进行分析。结果1.单因素分析结果显示与胆囊癌预后相关的临床及病理学因素包括：总胆红素水平、CEA、CA-199、CRP、血红蛋白、手术方式、手术切缘、肿瘤病理类型、肿瘤的分化程度、肿瘤浸润深度、淋巴结转移、远处转移、TNM分期、Nevin分期；而年龄、性别、白蛋白对预后的影响无统计学差异。2.多因素回归分析结果显示：Nevin分期、手术方式和血红蛋白是影响预后的独立危险因素。结论Nevin分期、手术方式和血红蛋白是影响胆囊癌预后的独立危险因素。第二部分中性粒细胞/淋巴细胞比值和血小板/淋巴细胞比值对胆囊癌预后的影响目的中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)和血小板/淋巴细胞比值(PLR)是常用的系统炎症反应评价指标,与多种肿瘤的预后有关。本研究旨在探讨术前NLR与PLR对胆囊癌患者预后评估的价值。方法选取145例病人的临床资料,以ROC曲线的cutoff值为界分为高NLR、低NLR组和高PLR、低PLR组,分析NLR、PLR、肿瘤分化程度、Nevin分期、TNM分期、切缘、手术方式、总胆红素、CA-199、CRP、CEA与生存的关系。结果NLR高低两组的5年生存率分别是12.2%,29.8%,差异有统计学意义(P0.001)。PLR高低两组的5年生存率分别是8.60%,32.4%,差异有统计学意义(P=0.001)。单因素分析显示NLR.PLR均与胆囊癌患者术后生存负相关。多因素预后分析证实,NLR是影响胆囊癌患者预后的独立危险因素(RR=2.059,95％Cl: 1.253～3.384,P=0.004).结论：术前NLR.PLR是胆囊癌患者预后的有效预测因子,其中,NLR是影响预后的独立危险因素,术前NLR≥1.94胆囊癌患者预后差。结论系统炎症指标NLR、PLR对胆囊癌患者预后的有效预测因子,其中,NLR是影响预后的独立危险因素,是术前快速判断胆囊癌预后的重要参考指标第三部分肿瘤微环境中免疫细胞浸润对胆囊癌预后的影响目的目前对肿瘤微环境中免疫细胞浸润和胆囊癌的关系知之甚少,本研究旨在分析肿瘤浸润免疫细胞和胆囊癌临床病理特征以及预后的关系。方法选取98例胆囊癌组织蜡块,用免疫组化方法检测CD3+、D8+、D45R0+、CD15+、 CD68+肿瘤免疫细胞的浸润密度,分析其与患者临床病理特征及预后的关系。结果1胆囊癌肿瘤微环境中的CD3+淋巴细胞浸润密度与TNM分期、肿瘤分化程度、肿瘤间质比例相关；2肿瘤浸润免疫细胞CD3+、CD15+的浸润密度均影响胆囊癌的预后,单独CD3高浸润或CD15+低浸润预后好；3联合分析肿瘤浸润免疫细胞CD3+lowCD15+high表达,发现该指标是胆囊癌预后差的独立影响因素,微环境中同时存在CD3低浸润和CD15高浸润胆囊癌生存期短。结论肿瘤浸润免疫细胞CD3+lowCD15+high的浸润密度,是胆囊癌预后差的独立影响因子,对预测胆囊癌的预后有一定指导意义,便于高危病人的筛查。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R735.8

【共引文献】