乳腺癌预后指标的研究

发布时间：2018-03-25 21:50

  本文选题：HER2阳性乳腺癌　切入点：HER2基因扩增　出处：《北京协和医学院》2017年博士论文

【摘要】：背景与目的:以曲妥珠单抗为基础的治疗是HER2阳性乳腺癌的标准辅助治疗方案,但HER2阳性的乳腺癌患者对曲妥珠单抗治疗的反应却不尽相同。目前关于HER2基因的扩增水平与HER2阳性乳腺癌患者预后之间的关系并不明确,不同研究之间存在一些争议。本研究对HER2水平与乳腺癌对曲妥珠单抗的治疗反应及生存情况的相关文献做一系统综述,并对辅助治疗阶段乳腺癌患者的无病生存时间与HER2基因扩增水平之间的关系做一 meta分析。方法:检索Pubmed、Embase、Web of Science和Cochrane临床试验注册中心数据库,获取相关文献,根据入选标准进行文献的筛选。根据荧光原位杂交的结果(基因拷贝数或HER2/CEP17比值)将HER2基因的扩增水平分为高水平和低水平。提取研究中不同HER2基因扩增水平分组之间无病生存时间(Disease free survival,DFS)的风险比及95%的可信区间。采用固定效应模型对提取的数据进行合并,进行meta分析。结果:系统综述发现在新辅助,HER2阳性程度越高,疾病对抗HER2治疗的反应越好;在解救治疗阶段,HER2阳性程度越高,疾病对抗HER2治疗的反应及患者预后情况越好。共有三个队列研究中的1360例HER2阳性的乳腺癌病例纳入到meta分析中。高HER2基因拷贝数组患者的DFS与低HER2基因拷贝数组相比,HR及95%可信区间为1.05(0.80-1.36,p=0.74)。高HER2/CEP17比值组患者的DFS 与低 HER2/CEP17 组相比,HR 及 95%可信区间为 0.97(0.73-1.29,p=0.83)。漏斗图分析未发现入组研究中的异质性和发表偏倚。结论:在接受曲妥珠单抗为基础的辅助治疗的乳腺癌患者中,HER2基因的扩增水平与患者的预后之间没有相关性。雌激素信号通路在多种生理过程中发挥着重要作用。雌激素受体和(或)其信号通路的异常表达与乳腺癌的发生、发展和内分泌治疗抵抗有关。非编码RNA在基因调控的多个水平发挥重要作用。与雌激素受体信号通路相关非编码RNA的研究开展的很少。本研究采用基因芯片方法鉴定出33条雌激素受体激动相关长链非编码RNA。通过编码-非编码基因共表达网络预测出15条雌激素受体激动相关长链非编码RNA的功能,发现它们与有丝分裂、DNA损伤和修复有关。随机森林-回归特征消除算法筛选出5条最具预测价值的雌激素受体激动相关长链非编码RNA,Kapla-Meier分析发现它们对ER阳性乳腺癌的内分泌耐药及无转移生存情况具有预测价值。本研究结果表明,雌激素激动相关非编码RNA可能可以作为指导乳腺癌治疗和预后的新型生物标记物。而且,本研究提供了一个研究雌激素受体信号通路的新方法。目的:乳腺癌的发病率逐年增高,其中三阴性乳腺癌是治疗方案最少、预后最差的一种类型。TTK是细胞周期中的一个关键酶,在乳腺癌尤其是三阴性乳腺癌中呈高表达,且TTK的抑制剂对三阴性乳腺癌细胞系具有直接杀伤作用及抗微管类化疗药增敏作用,这提示TTK可能是三阴性乳腺癌的发生发展及治疗中的一个关键分子。目前TTK与三阴性乳腺癌疾病转归及患者生存预后之间的关系尚不明确,本课题拟研究TTK的表达水平与三阴性乳腺癌预后之间的关系。方法:本课题以三阴性乳腺癌为研究对象,收集169例术前未行抗肿瘤治疗的三阴性乳腺癌患者的肿瘤组织标本及临床病理学信息,采用免疫组织化学染色的方法检测TTK蛋白的表达情况,采用受试者工作特征曲线方法判定TTK高、低表达水平的界值,通过卡方检验、log-rank检验和Cox比例风险回归模型分析TTK表达水平与临床病理学特征之间的关系、TTK表达水平与患者生存预后之间的关系,从而研究TTK是否是三阴性乳腺癌生存的预后相关因子。结果:本研究共入组169例三阴性乳腺癌病例,均收集了完整的临床病理学基线信息,并完成免疫组化染色,除5例失访外,164例病例均获得了完整的随访结果。免疫组化染色的结果为:TTK在99.4%(1/169)的标本中呈细胞浆/细胞膜阳性,仅在5.9%(10/169)的标本中呈细胞核着色。通过受试者工作特征曲线法计算TTK表达水平的界值为55分(H-score),定义大于55分者为高表达,小于55分者为低表达。卡方检验显示TTK表达水平与三阴性乳腺癌的分子亚型相关(p=0.049),与其他临床病理学特征间无相关性。Log-rank单因素生存分析显示:脉管癌栓、肿瘤大小、腋窝淋巴结转移数目、病理分期、化疗方案及TTK表达水平与无病生存期相关;脉管癌栓、腋窝淋巴结转移数目、病理分期、化疗方案、放射治疗及TTK表达水平与总生存期相关。与低表达TTK的三阴性乳腺癌相比,高表达组的无病生存期(p0.001)和总生存期(p=0.024)更长。而且Cox比例风险回归模型分析显示TTK表达水平是无病生存期的独立影响因子(p0.001)。亚组分析显示,TTK的表达水平在三阴性乳腺分子亚型(基底样三阴性乳腺癌和非基底样三阴性乳腺癌)中也具有预后意义。结论:组织化学55分可作为以免疫组织化学染色方法区分TTK高低表达水平的界值;TTK的表达水平与传统的临床病理指标之间无相关性,与三阴性乳腺癌的分子亚型之间有相关性;TTK是三阴性乳腺癌的预后因子且是无病生存期的独立影响因子,TTK高表达预后好,TTK低表达预后差。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R737.9

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本文编号：1665025