IGFBP-2在化学诱导结直肠癌发病中调节作用的研究

发布时间：2018-03-25 23:47

  本文选题：结直肠癌　切入点：胰岛素样生长因子结合蛋白-2　出处：《安徽医科大学》2015年博士论文

【摘要】：背景：胰岛素样生长因子(Insulin-like growth factor, IGF)家族是由IGF-1、IGF-2、 IGF-1R、IGF-2R和可溶性IGF结合蛋白(IGFBP1～6)组成。而绝大多数的胰岛素样生长因子和IGFBPs相结合后,其活性均受IGFBPs所调控。IGFs因为和IGFBPs高度结合,所以生物活性受其抑制,这其中也有部分结合蛋白具备激发IGFs生物活性的作用。IGFBPs本身具有蛋白酶的活性调节,有的具有IGF非依赖活性。IGFBPs在与IGF结合时具有比IGF受体更高的亲和力。因此,IGFBPs可与IGF受体竞争IGF结合位点。通过IGFBPs的调控作用,IGFs会经白分泌、内分泌、旁分泌这三种形式对靶向目标产生效果,促进组织的有丝分裂以及DNA遗传物质的生成,使得组织中的细胞的分裂繁殖与分化更为快速,进而促进靶器官相关组织的生理发育以及功能的发展,除此之外,IGFs还和肿瘤的出现有很大的关系。肿瘤组织的生长发育靠的就是细胞周期的调控,而IGFs能够与其受体信号产生作用从而进行细胞周期的调控。IGF类生长因子在肿瘤组织的出现、持续和转化阶段中的作用正日益受到重视。IGFBPs在20世纪60年代关于促生长因子的早期研究中被提出,最初的研究在IGFBPs对IGF作用的调节上。但逐渐发现一些IGFBPs独立于IGF以外的功能,IGFBPs的生物学作用包括：①通过与IGFs形成复合物,限制游离IGFs的水平,限制IGFs的生物活性；②IGFBP-1、IGFBP-2、IGFBP-4能调节IGFs在血管内外的运输；③IGFBP-1、IGFBP-2能防止IGFs诱导的低血糖的发生；④IGFBP-1、 IGFBP-3、IGFBP-5除了限制游离IGFs的活性,在另外情况下表现促进IGFs活性作用⑤延长IGFs在循环中的半衰期。⑥IGFBP-1、IGFBP-3、IGFBP-5、IGFBP-2有不依赖IGFs的调节细胞增殖与凋亡的作用。IGFBP-2是胰岛素生长因子家族中的一员。IGFBP-2上很多信号作用的核心靶点对癌症的出现、持续、侵袭乃至转移阶段都扮演着很关键的角色。研究表明IGFBP-2在结直肠癌、肾上腺、乳腺肿瘤,卵巢癌、前列腺癌等很多类恶性肿瘤细胞、组织以及病人血清里都出现了表达或是表达增多的现象。结直肠癌在恶性肿瘤病发病率中女性达到第二,男性达到第三。按照世卫组织国际癌症研究署(International Agency for Research on Cancer, IARC)的调查结果,在2008年地球上大概有一百二十万的新发结直肠癌患者,而在所有恶性肿瘤中其死亡率达到了8%。它也位居我国恶性肿瘤发病和死亡率的第四位,并随着饮食结构和生活方式的变化在逐年增加。目的：很多临床试验和流行病学针对IGFBP-2在结直肠癌发病中的作用进行了深入的研究。阐明IGFBP-2在结直肠癌发病中的作用机制,将可能丰富结直肠癌的病因学和分子病理学理论。关于IGF系统的现有知识基本来源于体外实验,迄今为止仍没有活体实验表明IGFBP-2的过量表达可能与结直肠癌肿瘤的发生相关。本课题拟通过在IGFBP-2高表达转基因小鼠中建立结直肠肿瘤模型,比较IGFBP-2过量表达对异常隐窝病灶及腺癌瘤体数量及大小的影响,从而来探讨IGFBP-2的过量表达在结直肠肿瘤发生、发展中的作用,使用体内实验的方法研究结直肠癌的发病机制。研究方法：Bird在1986年首次于动物模型里发现了异型隐窝病灶(aberrant crypt foci, ACF),研究表明正常结肠、腺瘤和结肠癌患者的直肠ACF患病率和数目有逐步递增现象,提示ACF可能作为结直肠癌的替代标记物。本研究课题对高表达IGFBP-2转基因小鼠和同窝对照野生型小鼠注射1,2-二甲肼从而诱发异型隐窝病灶及结直肠肿瘤。小鼠接受1,2-二甲基肼(DMH)(40毫克/公斤体重),每周一次腹腔内注射,连续6周,以选择性诱导产生异型隐窝病灶(ACF)和结肠肿瘤。观察比较IGFBP-2转基因小鼠及野生型小鼠ACF发生情况及肿瘤的大小。并分别用ki-67及Cleaved caspase-3标记IGFBP-2转基因小鼠及野生型小鼠结直肠肿瘤增殖及凋亡细胞。进一步分析IGFBP-2转基因小鼠及野生型小鼠肿瘤体积的差异是否与肿瘤细胞的凋亡抑制或肿瘤增殖增强有关,结果：和同窝对照组小鼠相比,IGFBP-2转基因组小鼠ACF总数明显下降,而IGFBP-2转基因小鼠腺瘤的体积也明显减少。此外,还发现血清IGFBP-2水平与IGFBP-2转基因组小鼠中腺瘤的体积呈负相关。IGFBP2转基因小鼠腺瘤的体积与对照组小鼠相比明显减少,其原因可能与肿瘤细胞增殖率明显减少有关。在IGFBP-2转基因小鼠的瘤体中,Ki-67的染色强度与野生型小鼠的肿瘤相比明显变淡。转基因小鼠增殖肿瘤细胞的比例33%,明显低于野生型小鼠48%(P0.05)。用cleaved caspase-3标记肿瘤的凋亡细胞显示转基因小鼠与野生型小鼠的比例分别是2.6%、2.3%,两者相比无统计学意义。说明在两组小鼠中肿瘤的增殖对于瘤体的体积起到了主要作用。结论：研究首次通过实验表明IGFBP-2能够减少镜下可见最早期的癌前病变—异常隐窝病灶的发生,另外还发现IGFBP-2能够通过抑制肿瘤增殖率来抑制瘤体生长,因小鼠诱发结肠癌模型的组织学类型与人类相似,这也为临床研究结直肠癌提供了依据。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：安徽医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R735.34

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本文编号：1665398