新型双靶标选择性雌激素受体调节剂的生物活性及抗乳腺癌作用研究

发布时间：2018-03-28 00:04

  本文选题：乳腺癌　切入点：雌激素受体　出处：《武汉大学》2016年博士论文

【摘要】：乳腺癌是女性中最易发的癌症类型,也是导致女性死亡的主要癌症之一。近75%的乳腺癌患者为雌激素受体a(ERa)阳性,并且雌激素与雌激素受体在乳腺癌细胞的增殖、存活和侵染过程中起着关键的作用。目前,选择性雌激素受体调节剂(SERM)是一类治疗乳腺癌的重要药物,主要依靠在乳腺癌细胞中发挥的雌激素受体α拮抗作用而产生抗肿瘤效果。但是,SERMs的一些局限性也限制了其临床治疗效果,如对雌激素受体阴性的乳腺癌治疗效果差以及副作用和耐药性的产生。另一方面,组蛋白去乙酰化酶(HDAC)作为一类重要的表观遗传调节因子和翻译后修饰因子,与多种癌症的发生有着密切的联系。同时,越来越多的临床试验试图将HDAC抑制剂用于癌症的治疗。但在乳腺癌中,单独的HDAC抑制剂并不能起到足够有效的抗肿瘤效果。在本研究中,我们引入了一类能够同时靶向ER和HDAC的新型SERM-HDACi缀合物,其先导化合物分别是一类具有三位拓扑结构的新型ER配体和已被FDA认证的HDAC抑制剂SAHA。该类缀合物根据先导ER配体的不同分为OBHS-HDACi、OBHSA-HDACi和FcOBHS-HDACi三个系列。我们依次研究并分析了化合物的ER结合能力、ER转录调节能力和拮抗作用模式、细胞抗增殖能力和HDAC抑制能力。在第一部分,我们通过建立一种新颖的荧光偏振检测法研究了SERM-HDACi缀合物的ER结合能力。经过测试,我们发现三个系列的化合物的受体结合能力显示出了很大的差异,且不同的取代基和取代位置都对都对受体结合能力有着显著的影响。其中化合物22a、28g和33b都拥有很高的ERa结合能力,相对结合能力(RBA)值分别为12.2%、13.07%和3.28%,并且都展现出了比先导化合物更强的ERα亚型选择性。在第二部分,我们先是使用双荧光报告基因系统检测了SERM-HDACi缀合物调控ER转录的能力,然后用分子对接模拟和分析了具有代表性的ERα拮抗剂的受体结合模式。我们发现,对于ERα而言,第一个系列OBHS-HDACi缀合物的表现较为多样,有9个激动剂和17个拮抗剂,其中代表性化合物24q有着新颖的ERα拮抗模式,其辛二酸侧链能够同配体结合区域(LBD)的螺旋3相互作用,破坏共激活因子结合位点,进而产生转录拮抗作用；第二个系列OBHSA-HDACi系列缀合物则完全没有ERα的激动活性,而这可能归因于其先导化合物OBHSA的完全拮抗剂活性,其中代表性化合物28g可通过自身的磺酰胺基团使ERa LBD的螺旋12发生错位而产生拮抗作用；第三个系列FcOBHS-HDACi缀合物则大多数为ERa的激动剂,其中代表性拮抗剂33b是通过辛二酸侧链和二茂铁取代基的共同作用而产生强拮抗剂的效果。在第三部分,我们研究了SERM-HDACi缀合物的抗乳腺癌能力。经过检测,我们从中发现了比4羟基他莫昔芬(40HT)更有效,甚至是和SAHA作用相当的抗乳腺癌化合物,如22a、24g、5h、28a、28g、33b、35等。其中,引入二茂铁基团的化合物33b和35在三阴乳腺癌细胞系MDA-MB-231中也有着比40HT更有效的抑制作用。同时,流式细胞术实验结果也表明,代表性化合物22a、28g和33b能够有效诱导乳腺癌细胞MCF-7的凋亡。另一方面,所有SERM-HDACi缀合物均对健康的VERO细胞没有副作用,使得其具有了很高的使用安全性和成药前景。在最后一部分,我们通过荧光底物法检测SERM-HDACi缀合物对HDAC1和HDAC6的体外酶活抑制作用。经过检测,我们首先确认了该类化合物确实具有HDACs抑制能力。其次,我们发现取代基以及取代基位置的不同对化合物的HDACs抑制效果和亚型选择性有着重要的影响。另外,蛋白免疫印记的结果也验证了该类化合物在细胞水平也能起到HDACi的作用。综上所述,我们发现了一类结构新颖,能够作用于雌激素受体和组蛋白去乙酰化酶的双靶标缀合物。该类缀合物可以有效抑制乳腺癌细胞的增殖,且对健康细胞没有毒性。同时,我们的研究证明了开发新型的SERM-HDACi缀合物是一种有潜力的治疗乳腺癌的策略,并且为这些化合物后续的机制研究和临床应用打下了基础。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：武汉大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R737.9

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本文编号：1673838