基于DNA损伤修复基因多态性的肺癌放化疗疗效研究

发布时间：2018-03-28 06:53

本文选题：肺癌　切入点：放化疗　出处：《哈尔滨工业大学》2016年博士论文

【摘要】：在我国肺癌的发病率和死亡率均处于第一位。目前,手术、放疗、化疗仍然是肺癌主要的治疗手段,但即使是相同病理类型和相同期别的患者依然存在巨大的疗效差异。放化疗治疗肿瘤的核心机制是造成肿瘤细胞内的DN A损伤,导致肿瘤细胞不可逆死亡。因此了解DNA修复通路相关基因在肿瘤放化疗中的作用具有重要意义。单核苷酸多态性(SNP)是遗传变异的第三代分子标记,主要用于疾病易感性和不同个体间药物及治疗方法的敏感性差异研究。截至目前,尚无较全面的DNA修复基因与放化疗敏感性的研究。因此本文将从影响DNA修复的多个相关通路基因的多态性角度入手,进行SNPs与放化疗结果的关联分析,探讨基于DNA损伤修复通路基因SNP的肺癌疗效差异。本研究首先对肺癌患者的样本资料进行系统的梳理,并分析了 NSCLC和SCLC的疗效与各种临床因素的关系。175例非小细胞肺癌(NSCLC)和147例小细胞肺癌(SCLC)的临床数据特征并结合单因素和多因素临床分析,证实了放化疗敏感性是决定疗效的关键因素。在获得临床数据支持的基础上,利用数据库筛查和文献检索,确定了用于研究的26个与DNA损伤修复相关的SNPs位点,并利用Sequenom MassARRAY iPLEX平台进行SNP基因分型,最终获得260例中国北方放化疗肺癌患者的26个SNPs位点的基因型。以HapMap网站上的中国汉族SNP基因型作对照,分析DNA损伤修复相关基因多态性位点在260例肺癌患者中的分布情况,发现rs2736098的AA基因型在肺癌癌症患者比例明显降低,而AG基因型患癌率明显升高。在不同病理类型的分析中,发现小细胞癌中rs25406(CT),鳞癌中 rs2735343(GC)、rs8073069(CG)和 rs2853677(TT),腺癌中 rs2279744(GT)、rs2228001(AA)和 rs2736098(AG)的比例较高。rs1042858(GG)与腺癌的分期有关;rs1801270(CA)、rs2279744(GT)与鳞癌分期相关;rs2736098(AG)和rs2132572(AA)与SCLC的分期有关。本研究重点分析了 DNA损伤修复相关基因SNPs与NSCLC放化疗敏感性、疗效以及生存时间之间的关系,发现部分DNA损伤修复相关基因SNP影响到 NSCLC 的敏感性。在鳞癌中,rs2228000、rs2228001(XPC)、rs2273953(TP73)、rs2279744(MDM2)、rs2299939(PTEN)、rs8178085 和 rs12334811(DNA-PKcs)影响化疗敏感性,rs8178085 和 rs12334811(DNA-PKcs)影响放疗敏感性。在腺癌中,rs2699887(PI3K)和rs12334811(DNA-PKcs)影响化疗敏感性,rs2299939和rs2735343(PTEN)影响放疗敏感性。进一步分析发现,这些SNPs主要位于PI3K/PTEN/AKT/mTOR信号通路、NHEJ修复通路和P53相关通路上。SNPs与生存时间的分析结果显示rs2279744、rs1801270、rs2909430和rs2273953与NSCLC的生存显著相关,rs2299939与腺癌生存时间相关,rs12334811与鳞癌生存时间相关。同时,SNPs的联合可以大大提高患者的中位生存时间,具有rs12334811位点GG基因型,与rs2273953位点CC基因型的鳞癌患者的中位PFS由14个月提高到17个月。具有rs2299939位点非 AA 基因型与 rs2909430(AA),rs2279744(非 GG)和 rs402710(CC)腺癌患者的中位PFS由10个月提高到14个月。进一步通过eQTLs比对分析,发现rs2228001和rs2228000可以调控XPC基因,rs344781可以调控PLAUR基因,rs8073069可以调控BIRC5的基因表达。这表明SNPs位点变异可能引起了它们所调控的与DNA损伤修复相关基因的表达变化,进而影响了肿瘤细胞对放化疗的敏感性,从而影响患者的生存时间。在获得NSCLC的结果基础上,本研究又初步分析了 SNPs与SCLC放化疗敏感性、疗效以及生存时间之间的关系,发现rs1 1516、rs25406、rs2132572、rs2735343和rs10937405与SCLC 一线治疗后的复发时间是否大于90天具有显著的相关性,具有rs11615为CC基因型和rs10937405为TT基因型患者,属于优势基因型,复发时间延长,以上SNPs可以初步作为判断治疗预后的生物指标。SNPs与SCLC生存时间的关系显示,在患者年龄、临床分期不变条件下,rs11615、rs1042522、rs1801270、rs2132572、rs2279744、rs2299939 和rs10937405对SCLC的无进展生存时间有显著影响。具有rs2299939的CC纯合基因型与rs11615的CT基因型的患者联合可以显著影响患者的中位时间,中位PFS从11个月增加到18个月。本研究以临床第一线的数据为材料,对260例肺癌患者的26个SNPs与肺癌的放化疗疗效进行分析,系统的研究了 DNA损伤修复相关基因的SNPs与肺癌的放化疗疗效的关系,该研究获得的大量数据将为后续放化疗疗效和DNA损伤修复通路研究奠定基础,也为提高放化疗个体化的针对性,有目的地改善放化疗疗效提供新思路。
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【学位授予单位】：哈尔滨工业大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R734.2

【参考文献】