类生长因子PGRN的表达及TILs浸润对局部晚期食管鳞癌患者预后的影响

发布时间：2018-03-28 17:35

本文选题：ESCC　切入点：PGRN　出处：《山东大学》2017年硕士论文

【摘要】：背景食管癌是威胁人类健康的常见恶性肿瘤之一,全球范围内因癌症死亡的病例中,食管癌居第六位。食管癌按病理学类型主要分为鳞状细胞癌(ESCC)和腺癌(EAC),在中国以鳞状细胞癌为主。早期食管鳞癌患者临床表现不明显,很难被察觉,大约80%以上的食管鳞癌患者就诊时已属中晚期,手术联合术后辅助化放疗是临床常用的治疗选择,但5年生存率仍较低,而且患者常因不同程度的治疗影响了生活质量。因此分析与食管癌治疗相关的预后因素,改善食管癌治疗的有效率具有现实意义。近年来,在分子水平上研究影响食管癌治疗疗效及预后的因素受到越来越多的关注。类生长因子Progranulin(PGRN)是一种分泌型糖蛋白,表达于正常上皮细胞、免疫细胞、神经元及软骨细胞中,在炎症反应、肿瘤发生、损伤修复及神经营养等方面发挥重要作用。在肿瘤中,PGRN被发现在乳腺癌、卵巢癌等肿瘤中高表达,参与肿瘤的增殖、耐药、侵袭、转移,并与肿瘤患者的不良预后密切相关。但对于PGRN在食管癌组织中的表达情况、其与食管癌临床病理参数的关系和对食管癌患者生存的预测作用研究较少。肿瘤浸润T淋巴细胞(TILs)是从肿瘤组织中分离出的浸润淋巴细胞,包括CD~(3+)T、CD~(4+)T、CD~(8+)T 和调节性 T 淋巴细胞(Regulatory T cells,Treg)。肿瘤浸润T淋巴细胞的密度、类型和比例能够反映局部肿瘤微环境的免疫状态,与食管癌患者的预后密切相关。大量研究表明CD~(3+)T、CD~(4+)T和CD~(8+)T细胞的浸润密度与良好的预后相关,而Foxp~(3+)Treg细胞能够抑制免疫反应,起到促肿瘤作用,进而导致不良预后。PGRN被发现在皮肤炎和类风湿性关节炎中,可以诱导Treg细胞的分化和成熟,发挥免疫抑制作用。然而,PGRN在肿瘤中的表达对机体免疫功能的影响尚不清楚。本研究将探讨PGRN的表达及肿瘤微环境T淋巴细胞的浸润对术后局部晚期食管鳞状细胞癌患者预后的影响。研究目的1.检测PGRN与肿瘤浸润T淋巴细胞在食管鳞癌组织中的表达,分析PGRN、肿瘤浸润T淋巴细胞和食管癌临床病理特征之间的关系;2.探讨PGRN与肿瘤浸润T淋巴细胞浸润密度对食管癌患者生存影响及预测作用。研究方法我们回顾性分析了 2010年4月至2013年10月59例初诊患有局部晚期食管鳞状细癌患者的临床病理资料,这些患者均于山东省肿瘤医院接受食管癌切除术。应用免疫组织化学方法测定食管癌术后病理标本中PGRN的表达及Foxp3、CD3、CD4及CD8的表达。正态分布和非正态分布两组比较分别采用student t tests和Mann-Whitney U tests;不同表达组的差异采用χ2 tests;两免疫指标之间采用spearman相关分析;生存分析采用Kaplan-Meier分析并进行log-rank检验、Cox回归分析方法分析影响患者生存的因素。研究结果1.PGRN在食管癌组织中的表达高于正常食管组织;PGRN高表达与食管癌的淋巴结转移相关(p=0.042)。2.CD~(4+)T细胞浸润密度与淋巴结转移呈正相关(p=0.037),Foxp~(3+)Treg浸润密度与CD~(3+)T细胞、CD~(4+)T细胞和CD~(8+)T细胞浸润密度呈正相关(r=0.341,p=0.008;r=0.269,p=0.040;r=0.265;p=0.042)。3.PGRN在食管癌组织中的表达与CD~(3+)T细胞和Foxp~(3+)Treg的浸润密度呈正相关(p=0.047,p=0.002);与 Foxp~(3+)Treg/CD~(3+)TILs 比值呈正相关(p=0.044);与 CD~(4+)T、CD~(8+)T 细胞浸润密度及 CD~(4+)/CD~(3+)TILs、CD~(8+)/CD~(3+)TILs 比值无关。4.PGRN表达情况和食管癌原发灶部位是影响食管癌患者PFS的独立预后因素(p=0.011,p=0.003);PGRN 高表达且 Foxp~(3+)Treg/CD~(3+)TILs 比值高的食管癌患者PFS较短(p=0.029)。食管癌病理分化程度和原发灶部位是影响食管癌患者OS的因素(p=0.039,p=0.034),PGRN高表达患者的OS有缩短趋势,但差异没有统计学意义(p=0.458);PGRN高表达且Foxp~(3+)Treg/CD~(3+)TILs比值高的食管癌患者OS也有缩短趋势,但差异没有统计学意义(p=0.472)。研究结论食管癌局部微环境的免疫状态十分复杂。PGRN在食管癌中高表达,与淋巴结转移、Foxp~(3+)Treg浸润相关,PGRN高表达且Foxp~(3+)Treg/CD~(3+)TILs比值高的食管癌患者预后较差。提示PGRN可能通过诱导Foxp~(3+)Treg细胞的浸润在食管癌发生发展中发挥免疫抑制作用,促进肿瘤细胞的免疫逃逸,PGRN有望成为食管癌治疗的有效靶点。
[Abstract]:In recent years , the expression of PGRN in esophageal squamous cell carcinoma is less than that of esophageal squamous cell carcinoma ( ESCC ) and adenocarcinoma ( EAC ) . In this study , the expression of PGRN and tumor infiltrating T lymphocytes in esophageal squamous cell carcinoma were studied by using Kaplan - Meier analysis and log - rank test . Conclusion PGRN can induce Foxp ~ ( 3 + ) Treg / CD ~ ( 3 + ) Treg / CD ~ ( 3 + ) TILs to play an immunosuppressive effect in the development of esophageal cancer .

【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R735.1

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