成人Ph阳性急性淋巴细胞白血病临床及分子遗传学研究

发布时间：2018-04-04 10:16

本文选题：成人　切入点：急性淋巴细胞白血病　出处：《苏州大学》2016年硕士论文

【摘要】：目的1.探讨成人Ph阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)患者的临床、分子遗传学特征及其与预后的关系。2.探讨影响微小残留病灶(MRD)水平的因素及其在成人Ph+ALL行异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)患者中预测复发和生存的价值。3.探讨成人Ph+ALL伴ABL激酶区突变患者的临床、分子遗传学特征和生存情况,分析allo-HSCT联合酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在突变患者中的治疗价值。4.探索xbp1基因在成人Ph+ALL的表达水平改变,及其参与成人Ph+ALL的致病机制。方法1.系统性回顾性分析2006年1月至2014年12月在我中心诊治的217例初诊成人Ph+ALL患者的临床、分子生物学和细胞遗传学特征,比较是否联合TKIs诱导治疗对缓解情况和缓解深度的影响和是否行allo-HSCT对预后的影响。2.监测82例行allo-HSCT的成人Ph+ALL诱导缓解后和移植前BCR-ABL拷贝数改变情况,分析影响MRD水平的因素及不同时间截点MRD与预后的关系。3.回顾性分析2010年2月至2014年8月检出ABL激酶区突变Ph+ALL患者初诊阶段的临床特点、分子遗传学特征及突变分布、预后,并比较allo-HSCT联合不同类型TKIs的治疗疗效。4.检测xbp1基因及其下游基因在Ph+ALL的表达情况,分析xbp1基因表达水平与疾病特征、治疗疗效和预后的关系,国际上首次发现Ph+ALL中存在较高比例xbp1基因缺失。结果1.217例Ph+ALL基本特征包括:1)性别:男125例,女92例;2)髓外浸润:92/217(42.4%);3)中位白细胞计数:44(1-650)×109/L。骨髓检查特征包括:1)骨髓涂片原始细胞比例:84.5(26.0-99.0)%;2)免疫表型:b淋系166/210例(79.0%),伴髓系44/210例(21.9%);cd34阳性146/168例(86.9%);3)bcr-abl融合蛋白:p190124/207例(59.9%),p21078/207例(37.7%),阴性5/207例(2.4%);4)染色体:正常28/171例(16.4%),单纯t(9;22)56/171例(32.7%),伴附加染色体异常87/171例(50.9%),其中伴一个附加异常33例,复杂异常(伴≥2个附加异常)54例,9p-5例,+ph27例。110例常规化疗诱导治疗,7例因化疗相关重症感染或出血死亡,完全缓解(cr)率82/103例(79.6%);bcr-abl可评估55例,主要分子生物学缓解(mmr)率2/55例(3.6%);107例(101例伊马替尼,3例尼洛替尼,3例达沙替尼)同时联合tkis诱导治疗,1例因化疗相关重症感染或出血死亡,cr率99/106例(93.4%),显著高于常规化疗组;bcr-abl可评估78例,mmr率20/78例(25.6%),显著高于常规化疗组。将tkis使用时间分为早期(第1~14天)和晚期(第15天~诱导结束后复查骨髓时),其中早期78例,cr率74/78例(94.9%),mmr率18/56例(32.1%);晚期28例,cr率25例(89.3%),稍低于早期组,mmr率2/22例(9.1%),显著低于早期组。181例cr患者,102例(82.0%)在中位8个月复发,2年累积复发率(cir)54.3%,总体生存(os)率和无事件生存(efs)率分别为48.2%和66.7%。其中allo-hsct组患者2年os率、efs率、cir分别为64.5%、43.3%、41.6%,与巩固化疗组30.9%os率、22.7%efs率、69.2%cir具有显著统计学差异。allo-hsct组中,全相合同胞供体、全相合无关供体和亲缘单倍体移植的os率、efs率、cir、nrm分别为61.7%vs.63.5%vs.63.4%、36.5%vs.45.2%vs.47.0%、54.5%vs.34.9%vs.32.9%、13.4%vs.26.6%vs.24.9%,均无显著性差异。2.82例患者中,79例(91.5%)一疗程诱导治疗获得cr,nr者再诱导治疗后全部获得cr,其中16例(19.5%)获得mrd阴性。25例常规化疗诱导治疗,1例(4.0%)mrd转阴;57例同时联合伊马替尼治疗,15例(26.3%)mrd转阴,明显高于常规化疗组。早期使用伊马替尼能进一步提高mrd转阴率,但差别未达到统计学差异。所有患者在移植前中位时间15(9~34)天复查骨髓,38例(46.3%)获得mrd阴性。25例单独化疗诱导治疗者中,8例(32.0%)移植前mrd维持阴性,低于化疗联合伊马替尼治疗组mrd阴性率(30/57,52.6%)。缓解后mrd阴性组移植后2年cir0%,阳性组32.2%,差别有统计学意义;但缓解后是否获得mrd阴性与os及efs无明显相关性。移植前mrd阴性组2年cir15.2%,阳性组35.3%,差别有统计学意义;mrd阴性组中6例复发,其中1例(16.6%)在移植后一年内复发,阳性组中12/16例(75.0%)移植后一年内复发,差别有统计学差异。生存方面,移植前获得mrd阴性的患者较阳性2年os和efs率显著增高,分别为77.3%vs.55%,67.9%vs.50.1%。3.88例ph+all患者于治疗维持阶段行abl激酶区突变监测,42例患者检出突变,中位突变时间为8个月。突变组患者中位发病年龄较非突变组大;染色体复杂核型发生率高于非突变组,其中以累及7号、5号染色体以及+ph更常见。42例突变患者共检出18个位点、21种类型突变,t315i突变比例最高,其余依次为e255k/v、y253h/f、e459k。突变患者诱导治疗cr与非突变组无明显差异,但mmr率显著低于非突变组。突变患者2年及5年总体生存率分别为45.4%、35.0%,明显低于非突变组患者(67.8%、63.3%)。存在t315i、e255k/v突变的患者总体中位生存时间分别为19和10个月,较其他类型突变者短。42例突变患者中14例行allo-hsct,总体中位生存时间29个月,长于非移植(巩固化疗联合tkis治疗)患者(17个月)。移植患者中14例突变检出时更换使用尼洛替尼或达沙替尼治疗,但总体生存情况与未更换者无明显差异。4.xbp1基因及其下游基因在ph+all表达量增高。根据xbp1表达水平分为高/低表达组,高表达组患者髓外浸润发生率、初诊中位白细胞计数和血小板计数更高,更多见伴附加染色体异常。诱导治疗疗效上,xbp1表达水平对同时联合tkis诱导治疗cr率无显著影响,但对单独化疗诱导治疗患者,xbp1高表达组cr率为64.7%,低表达组cr率93.3%,差别有统计学意义。复发上,xbp1表达水平不影响ph+all患者复发,但xbp1高表达组早期(6月)复发率(62.5%)显著高于低表达组(23.1%)。长期生存上,xbp1高表达组2年os和efs率分别为46.0%和37.9%,低表达组则分别为66.4%和46.8%,差别有统计学意义;无论行allo-hsct或巩固治疗维持治疗,高表达组患者os和efs均劣于同种治疗方式的低表达组患者。结论1.成人ph+all传统诱导化疗cr率低、预后差。高龄、初治高白是高危预后因素。联合TKIs诱导治疗能够明显提高CR率,明确诊断后早期使用能够进一步提高MMR率。获得缓解后尽早行allo-HSCT明显改善Ph+ALL不良生存结局,但供体来源对生存及预后无显著影响。2.联合TKIs能够提高成人Ph+ALL诱导MRD转阴率。移植前获得MRD阴性有助于减少移植后复发,改善生存,且缓解后及移植前MRD双阴性患者生存最佳。3.ABL激酶区突变是成人Ph+ALL治疗失败的主要因素,与初诊发病年龄较高以及高基因组不稳定性紧密相关。T315I和E255K/V突变发生率高,预后差。allo-HSCT能够改善突变患者生存,但复发耐药阶段更换使用二代TKIs无显著优势。4.xbp1基因及其下游基因在成人Ph+ALL中表达量增高,影响疾病特征、治疗疗效和预后。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R733.71

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