早期宫颈癌患者外周血中肿瘤相关抗原自身抗体的研究

发布时间：2018-04-10 03:11

本文选题：自身抗体　切入点：诊断标志物　出处：《吉林大学》2015年博士论文

【摘要】：目的：宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，严重威胁着妇女的健康。宫颈癌早期诊断有利于患者得到正确、及时、有效的治疗，控制疾病发展，提高了女性的身体健康和生活质量。基于抗原抗体反应的原理，在肿瘤早期肿瘤相关抗原的自身抗体较抗原更容易被检测，且敏感性大大高于抗原的检测，自身抗体在早期肿瘤中的价值得到广泛认可。自身抗体在宫颈癌发生发展中的变化及其能否成为宫颈癌新的肿瘤标志物也成为了我们研究的目标。方法：本研究选择6种蛋白作为研究对象，分别为：原癌基因蛋白c-myc、细胞周期蛋白cyclin B1、凋亡抑制基因蛋白survivin、肿瘤抑制因子p53(Tumorsuppressor p53，TP53)、免疫调节因子CD25（interleukin-2receptor subunit alphachain，IL-2Rα）和膜联蛋白-1（annexin-1，ANXA-1）。利用免疫信息学数据库自行设计抗原表位的多肽片段作为包被抗原，采用优化的Elisa方法检测111例宫颈癌患者、133例宫颈良性病变患者和148例健康志愿者血浆中6种多肽抗原的自身抗体的表达水平。为了避免非特异吸收信号的干扰，用特异性结合指数（SBI）来表示外周血循环自身抗体的水平，应用SPSS20.0软件进行数据分析和结果统计。结果： ①c-myc自身抗体的表达情况。恶性肿瘤组和良性病变组c-myc自身抗体表达水平明显高于健康对照组（P0.001；P0.001）。Ⅰ期宫颈癌组和Ⅱ期宫颈癌组c-myc表达水平明显高于健康人群（P=0.018；P0.001）。Ⅰ期宫颈癌组和Ⅱ期宫颈癌组c-myc自身抗体表达亦没有差异(P=0.563)。ROC分析结果显示，特异度90%的情况下，恶性肿瘤组IgG检测的敏感度为20.2%；Ⅰ期宫颈癌组IgG检测敏感度16.3%；Ⅱ期宫颈癌组IgG检测敏感度最高，为22.7%。恶性肿瘤组及亚组阳性率低，但处于自身抗体检测的平均水平。 ②cyclin B1自身抗体的表达情况。恶性肿瘤组cyclin B1自身抗体表达水平明显高于健康对照组（P=0.007）和良性病变组（P=0.029）。Ⅱ期宫颈癌组cyclinB1表达量明显高于健康对照组和良性病变组（P=0.011；P=0.036）。Ⅰ期宫颈癌组和Ⅱ期宫颈癌组cyclin B1自身抗体表达没有差异，但有随分期增高抗体表达量升高的趋势。ROC曲线分析特异度为90%时，Ⅱ期宫颈癌组IgG检测敏感度14.3%为最高。恶性肿瘤组阳性率为11.2%，Ⅱ期宫颈癌组为14.3%，明显高于健康对照组（P=0.010；P=0.003）。cyclin B1自身抗体在进展期宫颈癌临床诊断中具有一定的诊断价值。 ③survivin自身抗体的表达情况。恶性肿瘤组中survivin自身抗体表达高于良性病变组和健康对照组（P=0.028；P0.001）。Ⅰ期宫颈癌组和Ⅱ期宫颈癌组survivin表达水平明显高于健康人群（P=0.010；P0.001）。Ⅱ期宫颈癌组的抗体表达量则明显高于良性病变组（P=0.025）。利用ROC曲线分析，特异度90%良性病变组IgG检测敏感度21.3%，，恶性肿瘤组IgG检测敏感度13.3%。Ⅰ期宫颈癌组IgG检测敏感度27.9%，Ⅱ期宫颈癌组IgG检测敏感度19.1%。随分期的增高，敏感度降低，但阳性率有所升高，临床诊断价值有待优化，是自身抗体检测可接受的范围内。 ④TP53自身抗体的表达情况。恶性肿瘤组TP53自身抗体表达量高于良性病变组，结果有统计学差异（P=0.027）。Ⅰ期宫颈癌组和Ⅱ期宫颈癌组TP53表达水平明显高于健康人群（P0.001；P=0.017）。Ⅰ期宫颈癌组TP53自身抗体表达水平高于良性病变组（P=0.008）；Ⅰ期宫颈癌组TP53自身抗体表达显著高于Ⅱ期宫颈癌组(P=0.016)。利用ROC曲线分析，特异度为90%时，良性病变组TP53自身抗体IgG检测的敏感度为9.1%；恶性肿瘤组IgG检测敏感度为13.8%；Ⅰ期宫颈癌组IgG检测敏感度是19.0%；Ⅱ期宫颈癌组IgG检测敏感度是10.4%。各组阳性率较低，但仍符合自身抗体检测的正常情况。 ⑤CD25自身抗体表达情况。健康对照组、良性病变组和恶性肿瘤组SBI值呈逐渐升高的趋势，但良性病变组、恶性肿瘤组与健康对照组之间均无统计学差异（P=0.198；P=0.060）。良性病变组与恶性肿瘤之间没有统计学差异（P=0.519）。Ⅰ期宫颈癌组CD25的抗体水平明显高于健康对照(P=0.041)。ROC曲线分析，特异度为90%时，良性病变组CD25自身抗体IgG检测敏感度15.6%，；恶性肿瘤组IgG检测敏感度14.7%；Ⅰ期宫颈癌组IgG检测敏感度14.3%；Ⅱ期宫颈癌组IgG检测敏感度14.9%。各组阳性率较低，诊断价值不理想。 ⑥ANXA-1自身抗体的表达情况。恶性肿瘤组中ANXA-1自身抗体的表达水平明显高于健康对照组（P0.001）和良性病变组（P=0.002）。Ⅰ期宫颈癌组和Ⅱ期宫颈癌组ANXA-1表达水平明显高于健康人群（P0.001；P=0.029）；Ⅰ期宫颈癌组ANXA-1自身抗体表达水平明显高于良性病变组(P0.001)。ROC曲线分析，特异度90%时良性病变组IgG检测敏感度6.2%；恶性肿瘤组IgG检测敏感度20.2%；Ⅰ期宫颈癌组IgG检测敏感度26.2%；Ⅱ期宫颈癌组IgG检测敏感度14.9%。随分期上升，敏感度下降。恶性肿瘤组阳性率为8.3%，Ⅰ期宫颈癌组为11.9%，与健康对照组比较存在统计学差异（P=0.028；P=0.008）。结论： ①c-myc和cyclin B1的自身抗体可能是宫颈癌进展的肿瘤标志物，对判断预后具有一定价值，但仍需要大量中晚期宫颈癌样本进行研究。其中cyclin B1自身抗体的敏感度显著超过国际平均水平，潜在研究价值大。 ②survivin、TP53和ANXA-1的自身抗体有可能是新的宫颈癌早期诊断标志物，其中survivin和ANXA-1自身抗体的敏感度达到国际先进水平，为下一步研究奠定重要基石。 ③在本研究中CD25自身抗体的表达水平在各组之间均没有差异，虽然与之前的文献中CD25在肿瘤中高表达的论述不符，但反映出相同TAA自身抗体在不同组织类型中的表达情况各有不同，体现TAA自身抗体作为器官特异性肿瘤标志物具有较高价值。 ④建立了宫颈癌样本库和多肽抗原设计方法，完善优化ELISA检测方法。
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【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R737.33

【参考文献】