JAK2、CALR、MPL基因突变与BCR-ABL阴性骨髓增殖性肿瘤临床相关性研究

发布时间：2018-04-12 07:40

本文选题：骨髓增值性肿瘤 + JAK2　；参考：《山东大学》2016年硕士论文

【摘要】：研究背景：骨髓增殖性肿瘤(MPN, myeloproliferative neoplasm)是起源于多能造血干细胞水平的疾病,其特征为一系或多系骨髓造血细胞异常克隆性增殖。BCR-ABL阴性的MPN(PV、ET、PMF)发病机制尚未完全阐明,有相关报道约90%的PV患者和50%的ET、PMF患者存在JAK2V671F突变,位于JAK2基因外显子14上的第1849位G突变为T,使得位于JH2假激酶区的第617位缬氨酸被苯丙氨酸所取代,使得激酶具有持续的酪氨酸磷酸化活性。随着研究的深入,一些新的MPN相关基因突变逐渐被发现,其中,血小板生成素受体(MPL)外显子10和钙网蛋白(CALR)外显子9是是JAK2基因之外研究最多的基因突变类型。MPL在巨核细胞分化,血小板生成级造血干细胞稳态方面发挥重要作用,生理情况下,MPL跨膜区含亮氨酸的K/RWQFP序列可抑制MPL受体自发激活,氨基酸错义突变导致其抑制功能丢失,MPL持续活化,从而使造血细胞呈非细胞因子依赖性过度增殖。最新的研究发现JAK2、MPI突变阴性的原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化患者存在CALR基因的第9外显子的体细胞突变,钙网蛋白是多功能的蛋白质,可确保新合成的糖蛋白的正确折叠和调节钙动态平衡,参与包括增殖、分化和凋亡等多个生物过程。研究目的：统计分析PV、ET、PMF患者中JAK2、MPL、CALR基因突变的阳率,研究JAK2V671F突变与MPN患者骨髓增生程度、血栓发生率及白细胞计数、血红蛋白水平、血小板计数等临床特征之间的相关性。研究方法：1.研究对象：171例2011年-2016年于山东省立医院血液科确诊,门诊或住院治疗的PV、ET、PMF患者,诊断标准参照2008年WHO制定的标准。2.统计分析上述病例[AK2V617F、JAK2外显子12、MPL外显子10以及CALR外显子9基因突变的发生情况3.将PV、ET、PMF患者分为两组：JAK2V671F突变阳性组和阴性组,研究JAK2V671 F突变与MPN患者临床特征的相关性。(1)一般资料：年龄、性别(2)实验室检查：白细胞计数、血红蛋白水平、血小板计数、LDH、骨髓增生程度、有无骨髓纤维化等(3)临床表现：有无动静脉血栓、皮肤粘膜和消化道等部位出血、发热、乏力、盗汗、体重下降、肝脾肿大,淋巴结肿大4.所有数据采用SPSS 23.0统计软件分析,用平均数±标准差统计连续变量,方差齐时,两组均数间的比较采用t检验,方差不齐时,采用秩和检验。用计数和百分数统计分类变量,采用卡方检验和Fisher确切概率法,以P0.05为差异有统计学意义。结果：1.171例确诊的MPN患者中,PV患者:JAK2V617突变阳性率为92.3%,ET患者JAK2V617突变阳性率为61.6%,PMF患者JAK2V617突变阳性率为60.0%。总的171例患者中JAK2V617突变阳性患者为129例,阳性率为75.4%。2.共109例PV、ET、PMF患者同时进行了JAK2V617F, JAK2外显子12、MPL、CALR基因突变检测,其中PV患者51例,ET患者49例,PMF患者9例。PV患者中47例JAK2V617F突变阳性,1例患者JAK2外显子12突变阳性,3例患者基因突变阴性。ET患者中29例患者检测到JAK2V617F突变阳性,2例患者MPL外显子10突变阳性,11例患者CALR外显子9突变阳性,突变类型为L367fs*46,占总ET患者的百分比为22.4%,基因突变阴性的ET患者为7例。PMF患者中5例检测到JAK2V617F突变阳性,1例检测到MPL外显子10突变阳性,2例检测到CALR外显子9突变阳性,1例患者基因突变阴性。4.PV患者中,JAK2V617F突变阳性组和阴性组患者的年龄、性别、血红蛋白含量、红细胞比容、嗜酸性粒细胞计数及嗜碱性粒细胞的差异无统计学意义,白细胞计数、血小板计数、及血清LDH水平差异有统计学意义,P0.05。两组的脾脏大小、血栓风险、骨髓增生程度、骨髓纤维化程度无统计学差异。5.在ET患者中,JAK2V617F突变阳性组和阴性组患者的性别、血红蛋白水平、血细胞比容差异无统计学意义,年龄、白细胞计数、血小板计数、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞计数差异有统计学意义,P0.05。脾脏增大、血栓事件、骨髓增生程度两组无统计学差异。6.在PMF患者中,除了JAK2V617F突变阳性组有着更高的白细胞计数,其他临床特征如年龄、性别、血红蛋白、血小板计数、骨髓纤维化程度、脾脏大小、淋巴结肿大、染色体核型等均无统计学差异性。结论：1.不同类型的基因突变在PV.ET和PMF患者中的发生率有明显差异,.JAK2V617F突变发生率较高,并且PV患者突变率显著高于ET和PMF患者；MPL外显子10基因突变阳性率较低,主要发生在ET和PMF患者,PV患者未检测到MPL突变；CALR基因突变主要见于JAK2V617F突变阴性的ET和PMF患者。2. JAK2V617F突变与MPN患者临床特征存在一定的相关性,突变阳性的PV患者有着更高的外周血WBC、PLT计数和血清LDH水平；突变阳性的ET患者年龄和白细胞计数高于阴性组,突变阴性组患者外周血PLT计数较高。在PMF患者中,突变阳性组有着更高的白细胞计数。
[Abstract]:Abstract : In this study , we found that the mutation of gene mutation in human marrow hematopoietic stem cells in patients with primary thrombocytosis and primary bone marrow fibrosis in patients with primary thrombocytosis and primary bone marrow fibrosis has not been fully elucidated . ET and PMF patients were divided into two groups : the mutation positive group and the negative group , and the correlation between the mutation of the 2V671 F mutation and the clinical characteristics of MPN patients was studied . ( 1 ) General data : age , sex ( 2 ) laboratory examination : white blood cell count , hemoglobin level , platelet count , LDH , bone marrow hyperplasia degree , bone marrow fibrosis , etc . There was no significant difference in age , sex , hemoglobin content , blood cell specific volume , neutrophil count , platelet count and serum LDH level in patients with PMF . The rate of mutation was higher in patients with PV , and the mutation rate was significantly higher in PV patients than in patients with ET and PMF .
The positive rate of mutation in exon 10 of MPL was lower , mainly in patients with ET and PMF , and no MPL mutation was detected in PV patients .
The CALR gene mutation is mainly found in both the ET and PMF patients with a mutation - negative of J2V617F . There was a positive correlation between the mutation and clinical characteristics of MPN in patients with MPN . PV patients with positive mutation had higher WBC , PLT counts and LDH levels in peripheral blood .
In patients with PMF , the mutation - positive group had higher WBC count .

【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R733.3

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