莪术醇肝靶向脂质体的制备及其抗肿瘤研究

发布时间：2016-11-17 15:22

  本文关键词：莪术醇肝靶向脂质体的制备及其抗肿瘤研究，由笔耕文化传播整理发布。

《广州中医药大学》 2014年

莪术醇肝靶向脂质体的制备及其抗肿瘤研究

李文杰  

【摘要】：目的： 现代药理学研究表明,莪术醇(Curcumol, Cur)具有抗肝癌、保护肝脏、抗炎、抗菌等多种药理作用,与传统化学药物相比具有毒性低的特点,近年来其在肝癌治疗中的应用越来越受重视。本课题合成半乳糖硬脂酸酯,将其作为修饰物,制备半乳糖修饰Cur脂质体,赋予Cur肝靶向性,使其在肝脏大量富集,充分发挥Cur抗肝癌和保肝的作用；同时,考察该脂质体的制备方法、处方和工艺,对脂质体进行初步稳定性和安全性研究,并对脂质体的体外靶向性、体外及体内的抗肿瘤活性进行探讨,为Cur开发成抗肝癌和保肝制剂提供理论依据。 方法： 1.半乳糖修饰荧光脂质体的制备及其体外靶向研究 以四氢呋喃作为溶媒,经Novozym435固定化脂肪酶的催化,在一定温度下,D-半乳糖与硬脂酸乙烯酯反应生成半乳糖硬脂酸酯。利用硅胶柱层析法分离纯化合成产物,对合成产物进行质谱、1H-NMR的检测,并用高效液相色谱-蒸发光散射法测定反应液中目标产物的含量,以此计算目标产物的产率。 利用薄膜分散法,将所制得的半乳糖硬脂酸酯作为半乳糖修饰物,以荧光染料-碘化丙啶(PI)为包合物,制备半乳糖修饰荧光脂质体(Gla-PI-L),并使用激光散射法测定脂质体的粒径。此外,利用肝癌细胞HepG2、胃癌细胞SGC-7901以及肺癌细胞A549研究该脂质体的体外靶向性。将不同半乳糖硬脂酸酯百分含量的Gla-PI-L(0%、5%、10%、15%、20%、25%)及PI水化液分别与以上三种细胞孵育一定时间后,使用倒置荧光显微镜拍摄荧光图片作定性分析,使用荧光酶标仪检测细胞的荧光强度作定量分析。 2.半乳糖修饰莪术醇脂质体的制备及其稳定性和安全性研究 利用二次乳化法,将所制得的半乳糖硬脂酸酯作为半乳糖修饰物,以莪术醇(Cur)为包合物,制备半乳糖修饰莪术醇脂质体(Gal-Cur-L),采用香草醛显色法测定脂质体中Cur的含量,并考察该方法的专属性、重复性、稳定性以及回收率。此外,本研究还分别考察了石油醚萃取法、葡聚糖凝胶柱层析法以及透析法测定上述脂质体包封率的效果,以药物和脂质体的回收率作为检测指标,选择最佳测定包封率的方法。 为更好的制备Gal-Cur-L,本研究考察乙醚注入法、薄膜分散法和二次乳化法三种制备方法,以包封率、粒径和稳定系数为考察指标,选择最佳的制备方法。同时,对药脂比、磷脂-胆固醇比、pH值、乙醚用量、三油酸甘油酯用量、吐温浓度、超声时间、超声功率以及均质时间这9个因素进行单因素考察,以包封率和粒径作为观察指标,选择对包封率和粒径影响较大的因素进行正交试验。 本研究分别用光学显微镜和透射电镜对脂质体的形态进行了考察；同时利用激光散射法检测所制得的脂质体的粒径和Zeta电位,利用香草醛显色-石油醚萃取法测定脂质体的包封率。 为考察Gal-Cur-L的初步稳定性和安全性,我们将Gal-Cur-L置于4℃冰箱内,定期检测渗漏率,观察脂质体的留样稳定性；并将脂质体稀释一系列倍数后,检测渗漏率,观察脂质体的稀释稳定性。此外,本研究还利用家兔红细胞混悬液,对脂质体进行溶血试验；利用昆明小鼠,探讨了其对本药物的最大耐受量。 3.半乳糖修饰莪术醇脂质体的体外和体内抗肿瘤研究 本研究采用肝癌细胞HepG2研究Gal-Cur-L的体外抗肿瘤活性。实验分为以下8组：Cur空白注射液组、氟尿嘧啶组(5-Fu,1.7mg.L-1)、半乳糖修饰空白脂质体组(Gal-L)、Cur注射液组(27mg-L-1)、莪术醇脂质体组(Cur-L,27mg-L"1)、Gal-Cur-L低剂量组(13.5mg-L-1)、Gal-Cur-L中剂量组(27mg-L"1)以及Gal-Cur-L高剂量组(54mg.L-1)。以上各组药物与HepG2细胞于培养箱内孵育24h后,分别利用MTT(四甲基偶氮唑盐)法和乳酸脱氢酶(LDH)释放法观察细胞存活率及细胞损伤程度。 此外,本研究还通过直接注射法建立Walker-256肝癌大鼠模型,研究半乳糖修饰莪术醇脂质体的体内抗肿瘤作用。实验分为以下8组：正常对照组、模型组、5-Fu组(52.3mg-kg-1)、Cur注射液组(31.5mg-kg-1)、Cur-L组(31.5mg-kg-1)、Gal-Cur-L低剂量组(15.75mg-kg-1)、Gal-Cur-L中剂量组(31.5mg-kg-1)以及Gal-Cur-L高剂量组(63mg·kg-1),尾静脉注射法给药,正常对照组和模型组给与相应体积的生理盐水,确定造模成功后,给药治疗20天。给药治疗结束后,眼眶静脉取血,颈椎脱臼处死大鼠,剥离大鼠肝脏及肿瘤组织。对肝肿瘤组织进行称重,计算抑瘤率；利用酶联免疫(ELISA)试剂盒分别检测大鼠血清中血管内皮生长因子(VEGF)、内皮抑素(ES)、谷草转氨酶(AST)以及谷丙转氨酶(ALT)的含量；同时,制备大鼠肝组织切片,进行苏木精-伊红(HE)染色,对各组动物肝脏进行病理组织学观察,进而综合评价评价药物抗肝癌的疗效。 结果： 1.半乳糖修饰荧光脂质体的制备及其体外靶向研究 质谱分析结果显示目标产物的相对分子量为446；1H-NMR分析结果表明,半乳糖上的6位伯羟基与硬脂酸乙烯酯的酯键发生了酯交换反应。根据高效液相色谱-蒸发光散射法测的结果计算得到半乳糖硬脂酸酯的产率为43.3%。 粒径测试结果表明,随着半乳糖硬脂酸酯加入的百分比的增加,脂质体粒径逐渐增加,所制得的半乳糖修饰碘化丙啶脂质体的平均粒径均小于200nm。此外,定性及定量分析结果表明：PI水化液组,三种细胞几乎不被着色,荧光强度均较弱；对于含有不同百分比的半乳糖硬脂酸酯的Gla-PI-L组,SGC-7901和A549两种细胞的着色均不明显,而HepG2细胞的着色强度则随着半乳糖硬脂酸酯百分比的增加而增强,至20%时HePG2的荧光强度趋于平衡。提示,半乳糖修饰荧光脂质体的肝细胞靶向性良好,半乳糖硬脂酸酯百分比达20%时,肝细胞对脂质体的摄取量趋于平衡。因此,在本研究中,在半乳糖硬脂酸酯修饰的脂质体的制备中半乳糖硬脂酸酯的百分比均定为20%。 2.半乳糖修饰莪术醇脂质体的制备及其稳定性和安全性研究 专属性考察表明脂质体的其他成分对莪术醇测定无干扰；重复性试验测得Gal-Cur-L待测供试品溶液中莪术醇的平均浓度为6.58mg·L-1(RSD1.73%)；回收率实验结果表明,样品回收率在98%-101%,RSD3%。石油醚萃取法为测定包封率的最佳方法。 制备方法考察结果表明,二次乳化法制备的脂质体的包封率、粒径和稳定系数均优于乙醚注入法和薄膜分散法。单因素考察结果表明,PBS的pH值和三油酸甘油酯的用量对脂质体包封率和粒径的影响较小。从处方研究正交试验结果得到最佳处方为磷脂-胆固醇比2：1、乙醚用量4mL、吐温用量1.6g·L-1、药脂比1：2。从工艺研究正交试验结果获得最佳工艺为超声时间15min、超声功率100W、均质时间20min。 利用最佳处方和工艺制备的脂质体均为乳白色略带乳光的均匀乳浊液,Gal-Cur-L与Cur-L在外观上无明显区别；Gal-Cur-L的粒径分布呈单峰正态分布,平均粒径为173.8±2.23nm；Cur-L和Gal-L的粒径分布与Gal-Cur-L的粒径分布相似,Cur-L的平均粒径为153.9±3.12nm,Gal-L的平均粒径为134.1±2.68nm;Gal-Cur-L的Zeta电位为-40.86±1.69mV,Cur-L的Zeta电位为-34.13±1.26mV；Gal-Cur-L的平均包封率为75.47±0.35%,稳定系数为6.35±0.47%；Cur-L的包封率为72.33±0.87%,稳定系数为5.68±0.31%。 初步稳定性考察结果表明,脂质体于于4℃冰箱放置3个月仍稳定,并且脂质体稀释10倍后仍稳定；溶血试验结果表明,Gal-Cur-L和Cur-L均不出现溶血现象；最大耐受量实验结果表明,药物的最大耐受量为240mL·kg-1以上。 3.半乳糖修饰莪术醇脂质体的体外和体内抗肿瘤研究 HepG2细胞存活率和LDH释放率的实验结果结果表明,除Gal-L组外,其余各组细胞存活率及LDH释放率与Cur空白注射液组相比,差别均有统计学意(p0.05)；Gal-Cur-L中剂量组,Gal-Cur-L低剂量组以及Cur-L组与Cur注射液组相比,差异均有统计学意(p0.05)；Gal-Cur-L高剂量组,Gal-Cur-L中剂量组与Cur-L组相比,差异均有统计学意(p0.05)。 Walker-256大鼠肝癌模型的造模成功率为100%。各给药组与模型组相比瘤重明显降低(p0.01)；Cur-L组,Gal-Cur-L低剂量组,Gal-Cur-L中剂量组以及Gal-Cur-L高剂量组的抑瘤率与Cur注射液组相比,差异具有统计学意义(p0.05)；Gal-Cur-L中剂量组以及Gal-Cur-L高剂量组的抑瘤率与Cur-L组相比,差异具有统计学意义(p0.05)。 各治疗组与模型组相比VEGF含量显著降低(p0.01),ES含量显著升高(p0.01),VEGF/ES显著下降(p0.01)；Cur-L组以及Gal-Cur-L中、高剂量组的VEDF含量、ES含量以及VEGF/ES比值,与Cur注射液组相比,差异均具有统计学意义(p0.05); Gal-Cur-L各剂量组的VEGF含量以及ES含量与Cur-L组相比,差异均具有统计学意义(p0.05) 各治疗组与模型组相比AST含量、ALT含量均具有显著差异(p0.01)；同时,治疗组的上述各指标与5-Fu组的相比同样具有较明显差异(p0.05)。Cur-L组及Gal-Cur-L各剂量组的AST含量、ALT含量与Cur-注射液组相比,除Gal-Cur-L低剂量组的ALT含量差异无统计学意义(p0.05),其余均有统计学意义(p0.05)。Gal-Cur-L中高剂量组的AST含量、ALT含量与Cur-L组相比,差异均无统计学意义(p0.05)。 HE染色结果反映正常对照组的肝组织中肝小叶结构完整,模型组和给药组,肝小叶均受到不同程度的破坏。模型组的肝组织切片中可见大量癌结节,癌组织细胞呈球状被染成紫色,出现肝细胞坏死以及炎性细胞浸润的区域；各给药治疗组(尤其是Gal-Cur-L中高剂量组)肝组织切片中的癌结节数,坏死面积以及炎性细胞均比模型组减少,并不同程度的出现癌细胞坏死泡沫细胞增生的区域。 结论： 本课题利用酶催化法合成的半乳糖硬脂酸酯的分子量以及结构与参考文献报导的一致。经半乳糖硬脂酸酯修饰的PI脂质体,易靶向于肝癌细胞,而不易靶向于胃癌细胞和肺癌细胞。此外,半乳糖硬脂酸酯含量占脂质体膜材的20%时,细胞对脂质体的摄取达到平衡。 专属性、重复性以及回收率实验表明,香草醛显色法可用于测定脂质体中莪术醇的含量；包封率测定方法的考察结果提示石油醚萃取法为该脂质体包封率的最佳测定方法；制备方法考察结果显示二次乳化法为最佳制备方法。采用最佳制备处方和工艺制备的脂质体的粒径、Zeta电位、外观、包封率和稳定系数均符合要求；初步稳定性和安全性结果表明,所制备的脂质体可满足本课题进行动物实验的要求。 体外抗肿瘤实验结果显示,由本工艺制得的半乳糖修饰空白脂质体(Gal-L)对细胞无损伤作用；体内外抗肿瘤实验结果均表明Cur经半乳糖硬脂酸酯修饰后制成肝靶向脂质体(Gal-Cur-L),可大幅度增加其在肝脏的富集量,其抗癌活性比Cur及其普通脂质体(Cur-L)显著增强。Gal-Cur-L和Cur-L的保肝作用比莪术醇注射液(Cur)显著增强,然而,Gal-Cur-L的保肝作用与Cur-L相比增强并不明显。 以上结果提示,利用本工艺将Cur制备成肝靶向脂质体后可赋予Cur良好的肝靶向性,显著增强其抗肝癌效果,充分发挥其抗肝癌和保肝作用。

【关键词】：
【学位授予单位】：广州中医药大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R283;R285.5
【目录】：

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4 曹雪;愈创木烷类衍生物的合成研究及波谱学分析[D];大连理工大学;2011年

5 唐渊;莪术醇对肝癌、结肠癌的影响及机理研究[D];第三军医大学;2004年

6 陈海燕;莪术醇对SGC7901细胞生长效应的影响及部分机制的初步研究[D];扬州大学;2012年

7 贾冰;莪术醇、没食子酸配伍对人肝癌细胞SMMC-7721侵袭转移的影响及其机制研究[D];南京中医药大学;2013年

8 刘志敏;莪术醇诱导胃癌SGC-7901细胞凋亡的实验研究[D];扬州大学;2006年

9 周娟;莪术醇修饰构建MFC胃癌细胞疫苗的实验研究[D];扬州大学;2007年

10 王恒;从JAK3/STAT信号途径探讨莪术醇抑制Jurkat细胞增殖的机制[D];第三军医大学;2013年

  本文关键词：莪术醇肝靶向脂质体的制备及其抗肿瘤研究，，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：179041